原創(chuàng) Swagpp 梅斯醫(yī)學(xué)

人一生中，約有三分之一的時(shí)間在睡眠中度過。睡眠的重要性不言而喻，但隨著社會(huì)飛速發(fā)展以及生活節(jié)奏加快，“拼命十三郎”們只能舍棄睡眠時(shí)間，轉(zhuǎn)而投入996甚至007的“社畜”工作中。

除了繁忙的工作壓縮了睡眠時(shí)間外，一個(gè)更常見的現(xiàn)象是“報(bào)復(fù)性熬夜”——白天被各種瑣事兒纏身，只有當(dāng)晚上躺在床上的那一刻，時(shí)間才開始屬于自己，接著就是“無止境”的熬夜。當(dāng)從手機(jī)中“緩過神”的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)自己根本睡不了幾個(gè)小時(shí)又要搬磚了！

據(jù)《中國睡眠研究報(bào)告2023》最新公布的數(shù)據(jù)，2022年中國人的入睡時(shí)間集中在23點(diǎn)至1點(diǎn)，比2021年向后推遲了1小時(shí)。此外，一項(xiàng)針對(duì)中國職場青年的報(bào)告顯示，超五成職場青年每天在12點(diǎn)之后才睡覺，甚至有13%的要熬到凌晨2點(diǎn)后。

不過，正如大家調(diào)侃得那樣“晚上不睡，白天崩潰”。崩潰的不僅是精神，還有身體的方方面面！早在2007年，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）就把熬夜（包括晝夜節(jié)律打亂的輪班工作）定義為2A類致癌物。除此之外，熬夜還會(huì)導(dǎo)致主要心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加92%；增加海馬體中抑制神經(jīng)元活動(dòng)，破壞記憶鞏固；甚至于死亡！

近日，來自北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院的團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，睡眠不足免疫崩潰并非“聳人聽聞”——睡眠不足可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的病理生理后果，甚至誘發(fā)死亡！

在長達(dá)4天的熬夜之后，生物體表現(xiàn)出嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，約有80%死亡。具體原因在于，睡眠剝奪會(huì)增加大腦中前列腺素D2（PGD2）的水平，而穿過血腦屏障的腦源性PGD2外排的增加，會(huì)誘發(fā)循環(huán)中性粒細(xì)胞的聚集和細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合癥，給外周免疫系統(tǒng)帶去嚴(yán)重的病理后果。

DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.025

“長時(shí)間的睡眠剝奪會(huì)導(dǎo)致生物體的過早死亡”并非新聞，早已在果蠅、小鼠、大鼠和狗等動(dòng)物模型中得到證實(shí)。同時(shí)，先前Cell上刊登過哈佛醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)的研究揭示，“熬夜至死”的關(guān)鍵原因不在于大腦，而在于腸道（詳情可見：）。

然而，睡眠與健康之間關(guān)聯(lián)性非常復(fù)雜，睡眠調(diào)節(jié)免疫力的詳細(xì)機(jī)制以及睡眠不足影響健康的具體原因仍沒有完全闡明。與此同時(shí)，控制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的睡眠模式并非易事，想要完全地剝奪小鼠的睡眠，還需要探索出更為規(guī)范的實(shí)驗(yàn)范式。

于是，研究者首先建立了一種改良版的小鼠睡眠剝奪系統(tǒng)，并將該方法命名為“Curling prevention by water（CPW）”。

簡單來說，CPW范式是指：將小鼠關(guān)在一個(gè)裝有水的籠子里，水位大概8毫米深，剛剛到達(dá)小鼠腳踝的位置。當(dāng)小鼠表現(xiàn)出“身體蜷縮”的打瞌睡樣，就會(huì)因?yàn)楸亲咏佑|到水而迅速被“淹”醒。

為了確認(rèn)CPW的有效性，研究者對(duì)小鼠開展了基于EEG/EMG的睡眠/覺醒分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：暴露于CPW范式的小鼠確實(shí)處于“熬大夜”的狀態(tài)——小鼠每天有長達(dá)1400分鐘保持清醒，占全天時(shí)長的96%。與對(duì)照組相比，CPW小鼠有95%NREMS（約545分鐘/天））和83%REMS（54分鐘/天）被剝奪。

CPW的厲害之處在于，該范式能夠同時(shí)極大地消耗小鼠的快速眼動(dòng)睡眠（REMS）和非快速眼動(dòng)睡眠（NREMS），且保持較長時(shí)間上（>4天）。同時(shí)，在排除了混雜因素影響以及與多種方法進(jìn)行對(duì)比后證實(shí)，CPW能夠有效地模擬“熬夜”，但不會(huì)誘發(fā)過度的應(yīng)激或損害代謝平衡。

CPW范式的過程

在短短4天內(nèi)，“熬夜”的成年小鼠中有80%死亡，死亡時(shí)間在睡眠剝奪開始后的72-96小時(shí)不等。在死亡之前，這些小鼠表現(xiàn)出平衡能力的喪失，以及對(duì)輕觸刺激的反應(yīng)極小或幾乎沒有。

對(duì)去世的小鼠進(jìn)行全身病理分析顯示，“熬夜”的打擊是全身性、多系統(tǒng)的！多個(gè)器官組織受到了損傷，包括7/8的肝臟組織壞死伴隨炎癥細(xì)胞浸潤、1/2的脾臟的髓質(zhì)邊界模糊、3/8的肺表現(xiàn)出急性損傷、1/4的腸道結(jié)構(gòu)損傷以及1/8的腎臟出現(xiàn)了病變。

即使僥幸存活下來，“熬夜”的小鼠也出現(xiàn)了明顯的生化改變。與對(duì)照組相比，暴露于CPW的小鼠表現(xiàn)出更高水平的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）以及尿素。

睡眠剝奪情況下多器官受到損傷

為了明確長期睡眠剝奪誘導(dǎo)的多器官功能障礙（MODS）早期表型，研究者對(duì)“熬夜”48小時(shí)的小鼠進(jìn)行了全面的病理檢查。與先前開展的研究一致，研究者在睡眠剝奪小鼠中觀察到ROS的積累；正如前文提到的那樣，ROS是重要的信號(hào)分子和炎癥標(biāo)志物，可能會(huì)誘發(fā)睡眠不足引起的死亡。

但令人驚訝的是，當(dāng)研究者使用抗氧化劑中和ROS之后，無法阻止睡眠剝奪誘導(dǎo)的MODS的發(fā)生，暴露于CPW的小鼠依然會(huì)走向死亡。

可見，長時(shí)間地熬夜，不僅是單一途徑地“通過積累ROS而導(dǎo)致死亡”，一定還有其他途徑/通路的存在，比如：通過誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致MODS的發(fā)生并最終死亡。

進(jìn)一步的觀察發(fā)現(xiàn)，長時(shí)間睡眠剝奪的小鼠表現(xiàn)出器官損傷和炎癥細(xì)胞浸潤；再鑒于人體中觀察到的情況——隨著促炎細(xì)胞因子的過度釋放，這種細(xì)胞因子風(fēng)暴往往會(huì)導(dǎo)致器官損傷、疾病和死亡，于是，研究者陷入思考：小鼠體內(nèi)是否也經(jīng)歷了細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而導(dǎo)致了死亡的發(fā)生呢？

果不其然，隨著熬夜的時(shí)間延長，小鼠體內(nèi)的大多數(shù)促炎調(diào)節(jié)因子都隨之上調(diào)，其中最主要的兩種是IL-6和IL-17A。而這兩種細(xì)胞因子均能介導(dǎo)人類細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生，尤其是IL-6被認(rèn)為是這一過程的初始驅(qū)動(dòng)因子。

此外，促炎因子趨化因子（C-X-C基序）配體（CXCL1）和CXCL2也顯著上調(diào)，而這些分子在中性粒細(xì)胞招募和滲出的過程中發(fā)揮著重要作用。

總結(jié)來說，長時(shí)間的睡眠剝奪能夠誘發(fā)促炎細(xì)胞因子的增加，且持續(xù)時(shí)間越長，釋放出來的細(xì)胞因子數(shù)量也越大。隨著細(xì)胞因子風(fēng)暴在小鼠體內(nèi)“席卷”，摧毀身體內(nèi)多器官以及系統(tǒng)，最終導(dǎo)致疾病和死亡的發(fā)生。

睡眠剝奪導(dǎo)致血液中促炎細(xì)胞因子的積累

下一個(gè)要回答的問題便是：細(xì)胞因子風(fēng)暴究竟是如何形成的？

進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪會(huì)誘導(dǎo)PGD2在大腦中不斷的積累，在ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白C4（ABCC4）轉(zhuǎn)運(yùn)體的介導(dǎo)下，PGD2能夠通過血腦屏障被外排至血液中，導(dǎo)致循環(huán)中促炎細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生，最終形成細(xì)胞因子風(fēng)暴樣綜合癥和MODS。

這時(shí)候，如果能夠阻斷PGD2/PGD2受體1（DP1）軸，則能夠顯著減少睡眠剝奪誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)。

睡眠剝奪誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴炎癥反應(yīng)的機(jī)制

綜上，不同于先前實(shí)驗(yàn)中提及的腸道ROS致死原理，來自清華大學(xué)的張二荃研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)“睡眠剝奪導(dǎo)致免疫崩潰甚至死亡”的全新機(jī)制——在搭建了有效的睡眠剝奪系統(tǒng)CPW之后，研究者發(fā)現(xiàn)長時(shí)間睡眠剝奪會(huì)誘導(dǎo)PGD2在腦內(nèi)的不斷積累，在穿透血腦屏障并進(jìn)入血液循環(huán)之后，會(huì)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的過量產(chǎn)生，最終誘發(fā)一系列的器官損傷以及死亡。

因此，“睡眠不足，免疫崩潰”是有科學(xué)依據(jù)的！睡眠的重要性不言而喻，不如就從今天開始拔起“早睡”的flag吧。

參考資料：

Sang D, Lin K, Yang Y, Ran G, Li B, Chen C, Li Q, Ma Y, Lu L, Cui XY, Liu Z, Lv SQ, Luo M, Liu Q, Li Y, Zhang EE. Prolonged sleep deprivation induces a cytokine-storm-like syndrome in mammals. Cell. 2023 Dec 7;186(25):5500-5516.e21. doi: 10.1016/j.cell.2023.10.025. Epub 2023 Nov 27. PMID: 38016470.

撰文 | Swagpp

編輯 | Swagpp

● ● ● 版權(quán)說明：梅斯醫(yī)學(xué)（MedSci）是國內(nèi)領(lǐng)先的醫(yī)學(xué)科研與學(xué)術(shù)服務(wù)平臺(tái)，致力于醫(yī)療質(zhì)量的改進(jìn)，為臨床實(shí)踐提供智慧、精準(zhǔn)的決策支持，讓醫(yī)生與患者受益。歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。

閱讀原文

相關(guān)知識(shí)

華東師范大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)減肥新方法，局部熱療燃燒脂肪
久餓致命，稍餓抗?。喝A東師大科研團(tuán)隊(duì)揭示饑餓雙向調(diào)控魚類T細(xì)胞免疫的機(jī)制
清華大學(xué)郭曉歡團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過代謝產(chǎn)物促進(jìn)抗癌藥物療效的新機(jī)制
畢艷教授、沈蕾教授團(tuán)隊(duì)最新研究成果——發(fā)現(xiàn)代謝不健康型肥胖的新病因
我院最新研究成果揭示機(jī)體代謝和免疫反應(yīng)聯(lián)系新機(jī)制，為疫苗開發(fā)和有效接種提供科學(xué)依據(jù)
媒體關(guān)注｜華東師大科研成果登Cell封面：局部熱療燃燒脂肪 發(fā)現(xiàn)減肥新方法
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院等團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)最新抗腫瘤免疫治療策略
研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足會(huì)增加不健康的腹部脂肪—新聞—科學(xué)網(wǎng)
Cell子刊：上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)揭示癌痛調(diào)控腫瘤進(jìn)展新機(jī)制
同濟(jì)大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足，腿粗、胳膊粗

網(wǎng)址: Cell：清華大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，“睡眠不足免疫崩潰”的新機(jī)制 http://m.u1s5d6.cn/newsview732012.html