固有免疫細胞是腫瘤微環(huán)境的主要組成部分。它們在調節(jié)腫瘤的發(fā)生、生長、轉移和對治療的反應中起著復雜而多方面的作用。鐵代謝的改變是腫瘤的重要特征之一。流行病學研究表明，鐵和鐵結合蛋白的增加與腫瘤發(fā)生的風險增加有關。2021年2月Wei Liang等人在《Frontiers in Immunology》上發(fā)表了題為《Iron Metabolism in the Tumor Microenvironment: Contributions of Innate Immune Cells》的文章，闡述了巨噬細胞和中性粒細胞對腫瘤細胞中鐵代謝失調的影響及其對腫瘤生長和轉移的影響，并討論調節(jié)巨噬細胞和中性粒細胞作用的機制以及鐵代謝對固有免疫細胞表型的影響?，F(xiàn)介紹如下：  

固有免疫細胞（例如中性粒細胞和巨噬細胞）是宿主抵御入侵病原體的第一道防線，并負責引發(fā)炎癥反應。腫瘤相關炎癥反應是腫瘤的標志之一，并與患者存活率低和治療效果差相關。既往研究表明，固有免疫細胞如腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和中性粒細胞，可以促進腫瘤細胞的生長和轉移、誘導腫瘤血管生成、抑制抗腫瘤免疫反應并調節(jié)對抗癌療法的反應。這些復雜的作用是由免疫固有細胞釋放的細胞因子、趨化因子、生長因子和酶直接作用于腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境（TME）的成分介導，或者通過固有免疫細胞與腫瘤細胞或其它間質細胞之間的細胞接觸來介導的。最近的證據(jù)表明，募集到TME的固有免疫細胞的代謝具有顯著的可塑性。腫瘤細胞可以利用固有免疫細胞和其它基質細胞的代謝副產(chǎn)物來支持腫瘤的生長和促進抗藥性。研究固有免疫細胞代謝失調如何影響腫瘤行為可能提供新的治療途徑。  鐵是所有生物必不可少的元素。鐵被氧化和還原的能力使其非常適合運輸電子，并在DNA合成、線粒體呼吸及宿主防御和細胞信號轉導等多種生化反應中起輔助因子的作用，并可能導致活性氧（ROS）的形成，從而對基因組穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，并可能誘發(fā)惡性轉化。因此，鐵代謝是決定細胞正常和惡性命運的關鍵因素之一。  腫瘤細胞中的鐵代謝    飲食中的鐵通過小腸十二指腸細胞上表達的二價金屬轉運蛋白1（DMT1）吸收進入人體，并通過鐵轉運蛋白釋放到循環(huán)中。在體循環(huán)中，大部分鐵與肝細胞合成的鐵轉運蛋白又稱為轉鐵蛋白結合。轉鐵蛋白識別轉鐵蛋白受體1（Tfr1）或組織特異性轉鐵蛋白受體2（Tfr2），并通過網(wǎng)格蛋白介導的內吞作用進入細胞。非轉鐵蛋白結合形式的鐵也存在于細胞外液中，并通過不依賴轉鐵蛋白受體的機制（例如DMT1）被細胞吸收。在內體中，鐵從轉鐵蛋白中解離，被前列腺蛋白（STEAP）的六次跨膜上皮抗原還原，并被DMT1釋放到細胞質中，而轉鐵蛋白受體大部分質膜回收。鐵進入細胞后，可能進入線粒體和細胞核，參與一系列生化反應，也可以儲存在鐵蛋白和不穩(wěn)定的鐵池（LIP）中，或通過鐵轉運蛋白釋放到細胞外。Hepcidin是一種主要由肝臟合成的鐵調節(jié)肽，直接與鐵轉運蛋白結合，導致鐵轉運蛋白的內化和降解并減少鐵的釋放。細胞內的鐵穩(wěn)態(tài)主要通過鐵調節(jié)蛋白（IRP1和IRP2）與位于與鐵代謝有關的靶mRNA的非翻譯區(qū)（UTR）中的鐵響應元件（IRE）的結合來調節(jié)。當細胞內鐵含量低時，IRP與Tfr1、DMT1、鐵蛋白和鐵轉運蛋白的mRNA的IRE結合，導致Tfr1和DMT1的表達增加，鐵蛋白和鐵轉運蛋白的表達下降。當細胞內鐵含量高時，IRPs與IRE分離，從而抑制Tfr1和DMT1的表達，但仍允許鐵蛋白和鐵轉運蛋白的表達。  由于通常惡性腫瘤的增殖率和合成/代謝活性的提高，腫瘤細胞對鐵的需求很高。為了確保充足的供應，腫瘤細胞中鐵的吸收增多，釋放減少。轉鐵蛋白的合成表現(xiàn)為自分泌機制來支持鐵的供應和腫瘤細胞的生長。癌組織中常存在Tfr1的過表達，并與患者生存期較短有關，抑制Tfr1表達顯著阻斷腫瘤生長和轉移。相反，鐵轉運蛋白在腫瘤細胞中表達降低，并且與較差的患者存活率相關。在不同的腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)Hepcidin的水平升高，從而限制鐵轉運蛋白介導的鐵轉出。此外，IRP2高水平會促進腫瘤細胞的增殖和存活，并與患者的存活率低相關。  TME中的鐵水平受固有免疫細胞調節(jié)    越來越多的證據(jù)表明，固有免疫細胞如巨噬細胞和中性粒細胞促進腫瘤細胞中鐵代謝失調。駐留在TME中的巨噬細胞和中性粒細胞既可以作為鐵和鐵相關蛋白的來源（圖1），也可以激活腫瘤細胞內控制鐵代謝信號通路的釋放因子（圖2）。  

圖1 腫瘤細胞與巨噬細胞或中性粒細胞相互作用中的鐵代謝。  

圖2 固有免疫細胞控制腫瘤細胞鐵代謝的信號。  巨噬細胞和中性粒細胞是TME中鐵的來源  巨噬細胞是一群具有高可塑性的固有免疫系統(tǒng)細胞，可刺激腫瘤細胞生長、血管生成和轉移，抑制抗癌免疫反應，增加治療抵抗。多種刺激可使巨噬細胞極化為M1（經(jīng)典激活，促炎）或M2（旁路激活，抑炎）亞型。已有報道巨噬細胞M1亞型高表達鐵蛋白，低表達膜鐵轉運蛋白，而M2巨噬細胞高表達膜鐵轉運蛋白，低表達鐵蛋白。對乳腺癌患者的原發(fā)腫瘤組織和腋窩淋巴結的分析顯示，乳腺癌細胞表現(xiàn)出以Hepcidin和Tfr1表達增加而鐵蛋白表達降低為特征的“鐵利用”表型，但原發(fā)腫瘤和轉移淋巴結中的巨噬細胞表現(xiàn)出以鐵蛋白和鐵轉運蛋白表達增加為特征的“鐵供體”表型。  中性粒細胞是人體中最豐富的免疫細胞。腫瘤患者全身循環(huán)和腫瘤組織中的中性粒細胞數(shù)目升高，并與較差的存活率相關。中性粒細胞可以被腫瘤釋放的細胞因子編程，通過作用于腫瘤細胞、內皮細胞以及其他免疫細胞和細胞外基質來發(fā)揮促腫瘤功能。中性粒細胞也表達參與鐵吸收、存儲和轉出的蛋白質。鐵參與產(chǎn)生氧化爆發(fā)或除鐵蛋白——lipocalin-2和乳鐵蛋白來殺死中性粒細胞吞噬的微生物或限制微生物的生長，在中性粒細胞防御病原體入侵中起著重要作用。然而目前沒有直接證據(jù)表明中性粒細胞是TME中鐵的來源。  巨噬細胞和中性粒細胞是TME中鐵相關蛋白的來源    Lipocalin-2是一種急性期蛋白，可以由多種細胞包括上皮細胞、巨噬細胞和中性粒細胞合成。Lipocalin-2與負載鐵的細菌或哺乳動物鐵載體結合，有兩種結局，這可能取決于所處炎癥的階段。在炎癥的早期階段，lipocalin-2與鐵-鐵載體復合物的結合將鐵從細菌中吸收，限制了細菌的生長，從而發(fā)揮抗菌功能。另一方面，炎癥的消融階段，可能需要上皮細胞增殖來介導組織修復時，鐵-鐵載體-lipocalin-2復合物可以充當鐵的供體并刺激上皮細胞增殖。  在MCF-7人乳腺癌細胞中，巨噬細胞來源Lipocalin--2誘導增殖、上皮-間質轉化和轉移性。除腫瘤細胞外，lipocalin-2還可以增強腫瘤相關基質細胞的促腫瘤功能。在另一項研究中，發(fā)現(xiàn)lipocalin-2主要在TAM中表達，并充當提供鐵的旁分泌因子，從而刺激腫瘤細胞增殖。TAM中的Lipocalin-2缺乏會抑制腫瘤的生長，補充鐵可以逆轉這種作用。這些結果說明TAM衍生的lipocalin-2是抑制TAM促腫瘤功能的潛在治療靶標。  轉鐵蛋白及其受體Tfr1是細胞攝取鐵的主要途徑。有研究發(fā)現(xiàn)，轉移性微環(huán)境中的轉鐵蛋白由中性粒細胞而不是腫瘤細胞表達，并且它介導中性粒細胞依賴的促腫瘤細胞有絲分裂作用。在小鼠模型中，耗竭中性粒細胞降低了轉移性微環(huán)境中轉鐵蛋白的水平，并抑制了腫瘤轉移。這項研究突出了中性粒細胞在調節(jié)腫瘤細胞中鐵代謝的潛力，并驗證了靶向鐵代謝阻斷中性粒細胞促轉移功能治療策略的可行性。  鐵代謝調節(jié)信號：來自巨噬細胞和中性粒細胞。    除了直接提供鐵和鐵相關蛋白外，巨噬細胞和中性粒細胞還可能通過釋放作用于腫瘤細胞并誘導調節(jié)鐵代謝的信號發(fā)生變化的細胞因子、趨化因子和生長因子來影響腫瘤細胞中的鐵代謝。用TGF-β（一種TAM產(chǎn)生的細胞因子）處理乳腺癌細胞，會降低腫瘤細胞中鐵轉運蛋白的表達。TAM和中性粒細胞可以表達TNF-α和IL-1β，TNF-α可導致前列腺癌細胞中鐵蛋白的表達降低，IL-1β處理肝癌細胞可增加鐵蛋白表達。  鐵代謝和巨噬細胞極化    鐵代謝被認為有助于巨噬細胞極化。據(jù)Agoro等人報道，富含鐵的飲食誘導小鼠肝臟和腹膜巨噬細胞向M2極化并抑制促炎性M1表型。在培養(yǎng)的巨噬細胞中添加鐵可抑制M1共刺激蛋白的表達，并抑制LPS誘導的NF-κB p65核易位以及iNOS、IL-1β、IL-6、IL-12和TNF-α的表達。其他研究也發(fā)現(xiàn)鐵超載更有利于M2極化而不是M1表型。然而，也有一些相反的結論。有研究報道稱，鐵處理骨髓源性巨噬細胞可誘導M1標記物的表達并減少IL-4誘導的M2標記物表達。此外，在腫瘤組織中鐵染色陽性的肺癌患者的總生存期與M1巨噬細胞標志物高表達有關。這些矛盾的發(fā)現(xiàn)說明了鐵代謝的情況下巨噬細胞極化的復雜性。  鐵調節(jié)療法：不僅僅是鐵螯合劑    腫瘤細胞對鐵的需求明顯增加，表明鐵螯合劑可能是一種有效的抗癌策略。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，鐵螯合劑抑制了對細胞增殖和存活至關重要的信號通路的激活，并抑制了腫瘤的生長和轉移。然而，當在腫瘤患者中進行研究時，這些藥物僅顯示出適度的治療益處。在不斷努力改善鐵螯合劑的生物利用度和聯(lián)合療法的同時，需要采取不同的鐵調節(jié)策略。  固有免疫細胞抑制鐵和鐵相關蛋白的分泌    盡管腫瘤發(fā)生的不同階段腫瘤細胞急需鐵，但系統(tǒng)性改變體內鐵的水平以及細胞攝取/儲存/利用/輸出鐵的機制是有害的。作者所在的實驗室一直在研究中性粒細胞在腫瘤血管生成以及對VEGF抑制劑的抗血管生成療法抵抗中的作用，最終將中性粒細胞分泌的轉鐵蛋白鑒定為促進腫瘤細胞的分裂的主要分子。既往研究發(fā)現(xiàn)，IL-10可通過激活Jak / Stat3信號通路誘導巨噬細胞中l(wèi)ipocalin-2表達，增強巨噬細胞的促腫瘤功能。由于Jak / Stat3通路在促進腫瘤細胞增殖、存活和轉移、腫瘤血管生成和免疫抑制方面具有多種功能，因此多種Jak激酶或Stat3抑制劑已投入臨床治療腫瘤的研究。  通過鐵轉運蛋白從巨噬細胞中排出的鐵可被TME中的腫瘤細胞攝取。因此，降低TAM中的鐵轉運蛋白表達水平可能是一種有前途的腫瘤治療策略。許多研究表明TLR激活可減少膜鐵轉運蛋白表達，增加巨噬細胞內鐵濃度。目前，關于TLR激動劑協(xié)調抗癌免疫的能力正在進行臨床試驗，其抗癌作用主要歸因于TLR介導的抗原呈遞細胞的成熟和激活以及后續(xù)針對腫瘤細胞的適應性免疫應答的激活。在臨床前和臨床中，TLR激動劑是否能調節(jié)TAM的鐵供體表型并降低腫瘤細胞中的鐵含量，以及這種作用是否有助于其抗癌活性還有待確定。此外，TLR活化誘導巨噬細胞和中性粒細胞鐵調素表達，因此TLR激動劑可能會降低鐵轉運蛋白的表達并誘導鐵調素釋放作為自分泌/旁分泌因子來進一步抑制巨噬細胞和中性粒細胞鐵轉運蛋白介導的鐵釋放，從而“一舉兩得”。  鐵死亡誘導療法    Ferroptosis是的新發(fā)現(xiàn)的一種非凋亡的調節(jié)細胞死亡形式，標志是脂質過氧化物的鐵依賴累積。高鐵水平、抑制谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）和谷胱甘肽合成、半胱氨酸缺乏、化療和靶向治療都可以誘導鐵死亡。與正常的癌旁組織相比，腫瘤細胞更容易受鐵死亡的影響，推測其原因如下：1）由于鐵攝取量的上調和轉出機制的下調，腫瘤細胞內鐵水平較高 2）由于致癌途徑的激活和/或突變，氧化應激在腫瘤細胞中更為嚴重，增加了TME中代謝活性和缺氧。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關的中性粒細胞誘導了共培養(yǎng)的腫瘤細胞的鐵死亡，并在腫瘤組織中引起壞死，導致腫瘤快速進展，縮短了膠質母細胞瘤小鼠的生存期。過表達腫瘤細胞GPX4或沉默ACSL4來抑制鐵死亡可減輕中性粒細胞誘導的腫瘤細胞殺傷和壞死，抑制腫瘤的侵襲性并改善小鼠的存活率。  鐵超載可在體內和體外誘發(fā)巨噬細胞鐵死亡。與類似TAM的M2巨噬細胞相比，M1巨噬細胞對鐵死亡有更強的抵抗力。因此，鐵死亡誘導劑可以選擇性地作用于支持腫瘤的TAM，同時保留抑制腫瘤的M1巨噬細胞。GPX4的抑制劑可在包括腫瘤細胞在內的多種細胞中誘導鐵死亡。但是，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，GPX4缺乏不會影響小鼠巨噬細胞和中性粒細胞的存活，而是誘導髓樣細胞氧化應激和H2O2釋放，從而觸發(fā)腸道上皮細胞中的全基因組突變而促進腫瘤發(fā)生。這項工作反對單獨使用GPX4抑制劑誘導巨噬細胞和中性粒細胞鐵死亡。確定腫瘤中TAM和中性粒細胞調節(jié)鐵死亡的信號傳導途徑，以及其他治療方法是否可以通過依賴于鐵死亡的機制消除TAM和中性粒細胞仍然需要進一步的研究。  

“論腫道麻”述評

本文中回顧的證據(jù)支持這樣的觀點，即固有免疫細胞（例如巨噬細胞和中性粒細胞）通過多種鐵依賴性機制促進腫瘤的發(fā)展和進程。TME中鐵代謝失調也可能影響固有免疫細胞的表型。這很可能是由于鐵吸收功能增強和鐵轉出降低的腫瘤細胞剝奪了TME中的鐵并產(chǎn)生鐵代謝相關的副產(chǎn)物（例如ROS），從而增強了固有免疫細胞的促腫瘤功能或抑制了其抗癌活性。

未來研究要解決的問題是：鐵誘導的巨噬細胞極化結果不一致的原因是什么？鑒于中性粒細胞的鐵相關蛋白與巨噬細胞在很大程度上共同表達，中性粒細胞是否可以像巨噬細胞一樣在腫瘤細胞中釋放鐵和鐵相關蛋白并異常積累鐵水平？從固有免疫細胞釋放的鐵或鐵相關蛋白是否作用于其他腫瘤相關的基質細胞，例如T細胞、成纖維細胞和內皮細胞，并影響它們的功能？固有免疫細胞對GPX4抑制劑誘導的鐵死亡的抗性機制是什么？TAM和中性粒細胞中的鐵代謝是否介導腫瘤細胞對化學療法、靶向療法和免疫療法的反應或耐藥性？

（編譯：鞠惠惠；述評：翁梅琳）

（審校：張軍；繆長虹）  參考文獻：  Liang W, Ferrara N. Iron Metabolism in the Tumor Microenvironment: Contributions of Innate Immune Cells. Front Immunol. 2021;11:626812. Published 2021 Feb 12. doi:10.3389/fimmu.2020.626812

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網(wǎng)址: 腫瘤微環(huán)境中的鐵代謝：固有免疫細胞的貢獻 http://m.u1s5d6.cn/newsview731001.html