心臟毒性

　　皇家瑪格麗特癌癥中心Siu醫(yī)生對分子靶向藥物的心臟毒性進行了總述，包括左心功能衰竭、高血壓和QT間期(QTc)延長。藥物誘導左心功能衰竭機制各有不同，例如細胞毒蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生I型損傷，而分子靶向藥物如曲妥珠單抗則產(chǎn)生II型損傷。

　　血管生成抑制劑和MEK抑制劑會誘發(fā)高血壓，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑誘導高血壓以劑量依賴方式，應使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和/鈣離子通道阻斷劑治療血壓增高，盡可能維持VEGF抑制劑劑量。

　　QTc間期延長是組蛋白去乙?；敢种苿BL抑制劑、MET抑制劑和多靶點酪氨酸激酶抑制劑的副反應，易患因素包括遺傳學因素如先天性長QT綜合征，或是后天原因，具體如下：

　　1、心臟：左心室射血功能下降、左心室肥大、心臟缺血、房室結阻滯、二尖瓣脫垂、竇房結功能不全。

　　2、代謝：電解質(zhì)紊亂如低鉀、低鎂、低鈣，營養(yǎng)不良，甲狀腺功能減低。

　　3、藥物誘導：抗心律失常藥如奎尼丁、甲磺胺心定、胺碘酮，精神病用藥如阿米替林、文拉法辛，抗生素如阿奇霉素、莫西沙星，抗組胺藥如阿司米唑、特非那唑，其它藥物如多潘立酮和樞復寧。

　　靶向HER2的新藥

　　Siu醫(yī)生對靶向HER2新藥的心臟毒性進行了總結。拉帕替尼減低左心室射血分數(shù)(LVEF)作用低于曲妥珠單抗;帕妥珠單抗與曲妥珠單抗合用不增加心臟毒性;TDM1減低LVEF作用低于曲妥珠單抗。

　　血管生成抑制劑

　　血管生成抑制劑也能降低LVEF，導致CHF和高血壓，另有一罕見風險是可逆性后部腦病綜合征和血栓性微血管病。多靶點酪氨酸激酶抑制劑可使QTc延長，還可導致腹瀉并繼發(fā)電解質(zhì)紊亂及動脈血栓事件。

　　ABL抑制劑

　　藥物包括伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼、博舒替尼和普納替尼。伊馬替尼和尼洛替尼可能會減低LVEF導致CHF;伊馬替尼600 mg/天時可致無LVEF下降的水腫，高達4％的病人出現(xiàn)QTc延長。

　　上述副反應尼洛替尼出現(xiàn)較多，可通過空腹服用藥物改善。與博舒替尼和普納替尼相比，達沙替尼較少發(fā)生QTc延長。美國FDA因嚴重動脈粥樣硬化而取消普納替尼的批準。

　　其它藥物

　　曲美替尼(MEK抑制劑)導致LVEF下降和CHF，外周水腫和高血壓?？诉蛱婺?ALK/MET抑制劑)可致QTc延長和外周水腫;組蛋白去乙酰化(HDAC)抑制劑如伏立諾地和romidepsin誘發(fā)QTc延長;沙利度胺可致心動過緩。

　　節(jié)點抑制劑

　　免疫節(jié)點抑制劑是很有前景的癌癥免疫治療。Siu說心臟毒性在免疫節(jié)點抑制劑中較罕見，F(xiàn)DA批準的此類藥物中易普利姆瑪心臟毒性較低，pembrolizumab按說明書推薦劑量使用時沒有心臟毒性風險。

　　ESMO指南

　　ESMO已發(fā)表癌癥治療中控制心臟風險的指南，靶向治療通常心臟毒性較小，個別可有嚴重合并癥。推薦基線評估心血管風險因素、合并癥及LVEF。使用高劑量藥物時注意心臟毒性，如阿霉素500 mg/m2 或脂質(zhì)體阿霉素900 mg/m2時，推薦標準12導心電圖檢查。

　　總結

　　Siu醫(yī)生說心血管毒性如LV功能衰竭，QTc延長和高血壓可在各種靶向治療中觀察到，通?？芍委?、可逆轉(zhuǎn)。風險預防、檢測、報告和治療應當是這類藥物使用計劃的一部分。

　　肺毒性

　　Meyer醫(yī)生就靶向治療的肺毒性進行了討論，包括急性和亞急性肺炎、肺泡出血、咯血、胸膜滲出、肺動脈高壓(PAH)和肺栓塞。他重點強調(diào)了急性和亞急性肺炎和PAH。

　　很難確定肺的病理改變是由藥物并發(fā)癥所致，還是感染性疾病或是癌癥本身所致。感染、左心功能衰竭和癌癥侵犯的表現(xiàn)可通過胸部CT、支氣管鏡及支氣管活檢、微生物檢測和支氣管肺泡灌洗(BAL)排除。然后通過臨床和影像學改變證實藥物毒性，偶爾可通過BAL或肺活檢證實。

　　急性或亞急性肺炎在幾個靶向治療中有報道?？偨Y如下：

　　1、吉非替尼，發(fā)生率1％，30％致死性。風險因素包括高齡、PS評分差、吸煙、診斷癌癥時間較短、CT顯示正常肺容積減少、以往間質(zhì)性肺疾病史、并發(fā)的心臟疾病。

　　2、厄洛替尼，發(fā)生率0.6％，30％致死性。

　　3、mTOR抑制劑：發(fā)生率11％，3-4級肺炎3％，通常無癥狀，致死率低。

　　急性或亞急性肺炎表現(xiàn)包括咳嗽、呼吸困難和發(fā)熱。圖像特點包括彌漫肺泡損害、高敏肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎、急性嗜酸細胞性肺炎和機化性肺炎。圖像模式和病理學結果缺少關聯(lián)性。

　　治療包括停藥、支持治療、皮質(zhì)激素用于重癥病人。停藥后再次使用吉非替尼和厄洛替尼，可減量使用，也可同時使用糖皮質(zhì)激素，肺炎可能再次出現(xiàn)，有學者認為糖皮質(zhì)激素可預防復發(fā)。

　　PAH

　　PAH可由無癥狀進展至出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為特征性呼吸困難，呼吸音清晰，胸片多正常，心臟超聲和右心插管平均肺動脈壓 25 mmHg。停用后PAH可改善，但不會完全逆轉(zhuǎn)。

　　皮膚毒性

　　Robert對靶向治療皮膚毒性作了精確總結。皮膚是靶向治療毒性作用最常見靶點，一些皮膚副作用輕微，不需特殊處理，但一些特別嚴重的反應能降低生活質(zhì)量、產(chǎn)生安全問題。皮膚改變對病人影響很大，雖不危脅生命，但因外貌改變致病人抑郁。

　　EGFR抑制劑

　　EGFR抑制劑可產(chǎn)生一系列皮膚毒性。毛囊炎主要影響顏面和軀干，通常發(fā)生在治療1-3周;指壞疽治療2-4周時明顯;治療4-8周時可出現(xiàn)甲溝炎;治療4-8周毛發(fā)卷曲變軟、前額變禿、睫毛生長。

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