癌癥患者常并發(fā)感染，對(duì)抗感染時(shí)卻發(fā)現(xiàn)抗癌藥物PD-1療效大打折扣，這是為什么呢？抗癌治療時(shí)使用PD1/PDL1抑制劑時(shí)，抗生素對(duì)PD1/PDL1療效會(huì)有影響嗎？

頂級(jí)期刊《Nature》與《Science》雜志上就有多篇文章報(bào)道，在使用PD-1藥物之前、同時(shí)或者之后的一段時(shí)間里，如果使用大劑量的廣譜抗生素，會(huì)造成PD-1抑制劑療效大打折扣，那原因是什么呢？

01抗生素在癌癥治療中起關(guān)鍵作用

2017年，《Science》發(fā)布的一項(xiàng)法國(guó)研究探討了廣譜抗生素對(duì)249例晚期腫瘤患者接受PD-1/PD-L1單抗療效的影響。

分析結(jié)果表明，與未服用抗生素并接受免疫治療組相比，服用抗生素并接受免疫治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期降低0.6個(gè)月，中位總生存期降低9.1個(gè)月。

近日，《Thoracic Cancer 》發(fā)表文章再次證明抗生素使用與免疫治療療效之間的關(guān)系。

這是一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，未接受抗生素的患者中位總生存率為40.6個(gè)月，而接受抗生素治療的患者的總生存率為20.3個(gè)月。

對(duì)于抗生素為什么會(huì)影響免疫療效，目前的研究理論認(rèn)為是抗生素與腸道菌群平衡息息相關(guān)！

Gopalakrishnan等研究顯示PD-1抗體治療有效的30名患者與無(wú)效的13名患者的腸道菌群明顯不同，PD-1治療有效者腸道菌群更具多樣性，且無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)。

因此關(guān)于抗生素與免疫的結(jié)論是，免疫治療前1個(gè)月及治療后1個(gè)月內(nèi)盡量避免抗生素的使用。

目前的研究也顯示攜帶感染的患者使用免疫治療的效果并不佳。如需必須使用，綜合權(quán)衡利弊，兼顧腸道菌群的調(diào)節(jié)。

02抗生素打破腸道菌群平衡：降低免疫療效

抗生素可以打破腸道菌群的平衡，導(dǎo)致免疫屏障的受損，抗生素的使用會(huì)通過(guò)減少腸道菌群的多樣性、促進(jìn)有害細(xì)菌的生長(zhǎng)、抑制有益微生物的生長(zhǎng)，來(lái)影響或改變腸道菌群，從而降低PD-1藥物的治療療效。

1.抗生素影響腸道菌群—抑制免疫細(xì)胞活性

健康的腸道菌群所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，不僅可以幫助免疫細(xì)胞活性“更上一層樓”，還可以刺激更多免疫細(xì)胞的新生，共同參與抗癌。而抗生素可導(dǎo)致腸道菌群紊亂，抑制其激活免疫細(xì)胞的活性及輔助PD-1藥物抗癌的作用。

2.抗生素阻礙腸道菌群輔助PD-1抗癌

健康腸道菌群進(jìn)入腫瘤后會(huì)吸引更多的免疫細(xì)胞聚集到腫瘤病灶周圍，與腸道菌群合力抗癌；

抗生素的使用便會(huì)打破腸道菌群平衡，甚至導(dǎo)致有害菌進(jìn)入腫瘤內(nèi)部協(xié)同腫瘤轉(zhuǎn)移，影響PD-1藥物作用的發(fā)揮。

2019年9月5日，來(lái)自斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表文章證實(shí)，服用抗生素可引起腸道菌群紊亂，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)和降低免疫反應(yīng)。

03調(diào)節(jié)腸道菌群，增強(qiáng)抗癌療效

如果腫瘤患者使用抗生素后導(dǎo)致PD-1藥物療效降低怎么辦？目前常見(jiàn)的有三種方法可以用來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復(fù)輔助抗癌作用。

益生菌調(diào)節(jié) 

經(jīng)過(guò)腸道菌群檢測(cè)，如果體內(nèi)的有益菌群數(shù)量不足，可以根據(jù)檢測(cè)結(jié)果有針對(duì)性的補(bǔ)充菌群。

有益菌進(jìn)入腸道后，可以重整腸道環(huán)境，建立優(yōu)勢(shì)菌種，有益菌可“殺入”腫瘤內(nèi)部恢復(fù)輔助PD-1藥物抗癌療效。

這種調(diào)節(jié)方式的優(yōu)勢(shì)是可以居家調(diào)節(jié)，簡(jiǎn)單方便。

問(wèn)題是調(diào)節(jié)時(shí)間較長(zhǎng)，一般需要3個(gè)月以上。單一的菌株進(jìn)入體內(nèi)后，能否與不良的原始菌群抗衡，快速存活下來(lái)是需要克服的難題。

腸道菌群移植（FMT） 

腸道菌群移植是通過(guò)提取健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群生態(tài)。

這種調(diào)節(jié)方式的優(yōu)勢(shì)是調(diào)節(jié)時(shí)間短，可以快速調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，激活免疫細(xì)胞，進(jìn)一步增強(qiáng)PD-1抗癌療效。

2020年8月13日，發(fā)表在國(guó)際重磅期刊《Science》雜志上的一份新研究報(bào)告指出，使用腸道細(xì)菌竟然可以讓結(jié)直腸癌免疫治療的有效性提高4倍！

膳食纖維和益生元

調(diào)控腸道菌群的另一強(qiáng)有力的因素是膳食纖維和益生元，它們是有益菌喜愛(ài)和需要的“食物”。

研究表明，膳食纖維和益生元短期內(nèi)會(huì)改變腸道菌群，有益于輔助PD-1藥物抗癌治療。

但是，膳食纖維和益生元只能幫助體內(nèi)已有的有益菌更好繁殖和生長(zhǎng)，并不能補(bǔ)充體內(nèi)缺失的有益菌。

總結(jié)和展望

抗生素是醫(yī)學(xué)上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一,其在降低傳染病死亡率方面起著非常重要的作用。

但必須引起我們注意的是抗生素長(zhǎng)期使用會(huì)對(duì)腸道菌群的組成產(chǎn)生重大影響。

研究還強(qiáng)調(diào)了不同抗生素對(duì)腸道菌群組成及其所致菌群失調(diào)嚴(yán)重程度不同，因此臨床中使用抗生素需要謹(jǐn)慎,合理使用抗生素。

綜合腸道菌群、抗生素和疾病之間的相互聯(lián)系，抗菌治療的同時(shí)可能通過(guò)腸道菌群來(lái)引起各種疾病的發(fā)生以及降低藥物療效，因此臨床應(yīng)用應(yīng)謹(jǐn)慎。

參考文獻(xiàn)：

[1] Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1774–1778. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2785

[2]Cortellini, A., et al., Integrated analysis of concomitant medications and oncological outcomes from PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in clinical practice. J Immunother Cancer, 2020. 8(2).[3]Routy B, Le Chatelier E,

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