現(xiàn)代的生活工作方式大多是久坐，戶外運動少，導致與骨骼肌肉相關的亞健康癥狀越來越普遍，覆蓋人群越來越廣。

例如長時間的低頭垂肩的姿勢會讓豎脊肌處在伸展的位置，進而導致豎脊肌的無力，產生受傷的狀況。長時間久坐使得臀大肌萎縮無力，無力松弛的臀肌再結合無力的豎脊肌，導致腰背疼痛等癥狀。

老年人的肌肉骨骼疼痛，在我們生活的每一個角落悄然出現(xiàn)。這無聲的挑戰(zhàn)，讓他們在歲月的長河中飽受苦楚。

隨著全球老齡化的日益嚴重，與衰老相關的疾病，包括肌肉減少癥、骨質疏松癥和骨關節(jié)炎，變得越來越突出，影響著至少7-27%的世界人口。

肌肉減少癥的發(fā)生率為 10% 至 27%。50歲以上女性骨質疏松患病率不低于20%，骨關節(jié)炎的患病率約為7%。

肌肉骨骼系統(tǒng)對于平衡代謝活動和保持健康非常重要。骨骼肌是機體最大的器官之一，其質量和功能的喪失或減退會導致一系列疾病。雖然臨床上用了很多方式來治療緩解這類疾病，但有效的治療方法卻較少。

最近的研究表明，腸道微生物群穩(wěn)態(tài)的破壞與肌肉骨骼系統(tǒng)功能異常相關，甚至可能導致肌肉骨骼系統(tǒng)功能異常。生活中也發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與骨質疏松癥的發(fā)病相關。如果你腸胃不好，時不時就腹瀉腹脹、消化不良，當心了，骨質疏松也可能已經“盯”上了。

研究還表明，腸道菌群及其次級代謝產物可以通過調節(jié)炎癥、免疫和蛋白質合成代謝、能量、脂質、神經肌肉接頭、氧化應激、線粒體功能、內分泌和胰島素抵抗等多種機制來影響肌肉骨骼系統(tǒng)。

現(xiàn)有文獻大多支持合理的營養(yǎng)干預有助于改善和維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，并可能對肌肉骨骼健康產生積極影響。即使已提出“腸道菌群-肌肉軸”，但其因果聯(lián)系仍然是未知的。

本文對現(xiàn)有文獻進行整理、總結和討論的目的是探討營養(yǎng)補充、適度運動等干預方法能否通過調節(jié)腸道菌群微生態(tài)來影響肌肉和骨骼健康。未來更深入的功效驗證實驗將有助于臨床應用。

01

“腸道菌群的存在與否”對肌肉骨骼系統(tǒng)的影響及其機制

 骨 骼 肌 

無菌小鼠：腸道菌群存在對骨骼肌健康很重要

基于無菌 (GF) 小鼠的實驗揭示了體內腸道微生物群的存在或缺失，通過調節(jié)營養(yǎng)和能量代謝途徑對骨骼肌的健康至關重要。缺乏腸道微生物群的小鼠的骨骼肌質量顯著降低，無菌 (GF) 小鼠中肌球蛋白重組基因和骨骼肌分化調節(jié)基因的表達顯著低于正常攜帶細菌的小鼠，而肌肉的表達萎縮標志物明顯升高。

腸道菌群→蛋白質合成/能量代謝→骨骼肌營養(yǎng)

蛋白質合成和降解是影響骨骼肌質量的重要因素。胰島素樣生長因子1（IGF-1）是促進蛋白質合成和增強肌肉功能的重要物質，無菌小鼠體內的IGF-1水平顯著下降。此外，無菌小鼠中糖皮質激素誘導的支鏈氨基酸分解代謝顯著增加。

腸道菌群還可以通過改變能量代謝模式來影響骨骼肌。無菌小鼠葡萄糖和胰島素含量較低，線粒體功能明顯擾亂，影響骨骼肌對葡萄糖的利用，減少肌肉合成的能量供應，最終影響骨骼肌的氧化代謝能力。

腸道菌群調控神經肌肉接頭

無菌小鼠的膽堿水平下降，導致神經肌肉接頭傳遞受損。肌鈣蛋白與骨骼肌中的肌纖維收縮性和運動功能有關。

無菌小鼠骨骼肌中肌鈣蛋白編碼基因的表達顯著降低，表明肌纖維收縮力可能受損。更重要的是，將腸道微生物群移植到無菌小鼠體內后，結果顯示骨骼肌質量增加，肌肉萎縮標記物減少，肌肉氧化代謝改善，神經肌肉接頭組裝基因表達增加。證據(jù)表明腸道微生物群在維持正常骨骼肌功能方面發(fā)揮著關鍵作用。

 骨

骨骼通過骨成骨細胞（OB）和破骨細胞（OCL）不斷重建。這個過程的不平衡會導致骨質疏松癥。

早期研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群也是骨量的主要調節(jié)者，其對骨量的影響是通過其對免疫系統(tǒng)的影響來介導的，免疫系統(tǒng)反過來又調節(jié)破骨細胞的生成。

腸道微生物群缺失對維持骨量有負面影響

無菌小鼠骨髓中破骨細胞前體細胞和破骨細胞的數(shù)量減少。此外，無菌小鼠腸道來源的 5-羥色胺和炎癥細胞因子的水平降低。值得注意的是，腸道微生物群定植可以恢復無菌小鼠損失的骨量。當然，不排除其他機制也可能參與其中。

然而，最近的一項研究表明，成年雄性 GF BALB/c 小鼠的骨骼生長速度比正常飼養(yǎng)的小鼠慢。糞便微生物群對無菌小鼠的長期定植會導致股骨長度驚人的增加和骨小梁微結構的改善。

維生素D改善腸道鈣吸收促進骨代謝

無菌小鼠的維生素D 代謝存在缺陷，而被微生物群定植的無菌小鼠則表明 1, 25-二羥基維生素 D 和鈣水平得到恢復。因此，腸道微生物群也對骨骼產生有益影響。

骨 關 節(jié)

越來越多的證據(jù)表明腸道微生物組在骨關節(jié)炎（OA）的病理學中發(fā)揮著關鍵作用。早期研究表明，在無菌條件下， 在TLR4（Toll 樣受體 4）缺陷小鼠中，類風濕性關節(jié)炎(RA) 表現(xiàn)也受到顯著抑制，腸道微生物群可作為抗原或佐劑來誘導或促進類風濕性關節(jié)炎產生。

注：Toll樣受體（TLR）是參與非特異性免疫（天然免疫）的一類重要蛋白質分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。當微生物突破機體的物理屏障，如皮膚、粘膜等時，TLR可以識別它們并激活機體產生免疫細胞應答（參考自百度百科）。

腸道微生物群對創(chuàng)傷性骨關節(jié)炎的發(fā)展產生影響

研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠中內側半月板不穩(wěn)定手術引起的骨關節(jié)炎顯著減少，表明腸道菌群促進了骨關節(jié)炎的發(fā)生。還發(fā)現(xiàn)腸道微生物組對小鼠模型中損傷引起的骨關節(jié)炎的嚴重程度有顯著影響。

關節(jié)損傷后，無菌小鼠僅有輕微的骨關節(jié)炎癥狀，病理表現(xiàn)的嚴重程度最低。小鼠體內微生物組豐度與炎癥生物標志物濃度、腸道通透性和骨關節(jié)炎嚴重程度呈正相關。這可能是因為在存在關節(jié)損傷的情況下，腸道微生物群（由更多的梭桿菌和糞球菌，以及更少的瘤胃球菌科）引起的免疫激活可能會加劇骨關節(jié)炎的病理過程。

以上無菌動物實驗，主要是小鼠結果表明，腸道菌群的“存在與否”確實是影響和維持小鼠肌肉骨骼系統(tǒng)的關鍵因素。

無菌小鼠是通過無菌技術培育得到的。這里無菌小鼠既沒有共生菌群，也沒有致病菌等情況下，表現(xiàn)出不良的病理特征。這表明致病菌并非唯一的因素導致疾病發(fā)生。

疾病的發(fā)生通常是由多種因素共同作用引起的，包括宿主的遺傳因素、環(huán)境因素和微生物因素等。致病菌可能需要與其他共生微生物或宿主因素相互作用才能引發(fā)疾病。在無菌小鼠中，缺乏這些相互作用，可能導致致病菌無法發(fā)揮其病原性。這剛好強調了微生物群落的復雜性和其與宿主的相互作用的重要性。

無菌小鼠試驗的結果也需要與其他研究方法和模型相結合，例如體內試驗、體外試驗和臨床研究，以獲得更全面和準確的結論。綜合多種研究方法的結果可以提供更可靠的科學依據(jù)，并有助于我們理解和解釋無菌小鼠試驗結果的適用性。

02

“腸道菌群的存在失調”對肌肉骨骼系統(tǒng)的影響及其機制

腸道微生物群失調一般主要指致病生物的大量繁殖、正常菌群的減少和微生物群組成多樣性的減少。代謝、自身免疫、炎癥和神經退行性疾病等多種因素與腸道菌群失調有關。微生物群失調對肌肉骨骼系統(tǒng)的影響引起了越來越多的關注。

擴展閱讀：

腸道菌群失衡的癥狀、原因和自然改善

骨 骼 肌

許多因素與肌少癥的病理學相關，包括衰老、炎癥、線粒體損傷和/或胰島素抵抗。

注：肌少癥是指因持續(xù)骨骼肌量流失、強度和功能下降而引起的綜合癥?；加屑∪鉁p少癥的老年人站立困難、步履緩慢、容易跌倒骨折。

幾乎所有病理過程都會引發(fā)腸道微生物群的失調。反過來，微生物群失調也在骨骼肌質量和功能下降中發(fā)揮著至關重要的作用。由于腸道微生物組是導致肥胖或胰島素抵抗等代謝失調表型的發(fā)生和加劇的原因，因此骨骼肌質量和功能可以部分受到腸道微生物組的調節(jié)。

老年人腸道菌群：促炎菌增多

健康腸道微生物群的主要門是厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和疣微菌門，變形菌門的數(shù)量較少。在老年人和營養(yǎng)不良者中，都顯示促炎癥的變形計門增加，而產丁酸菌普拉梭菌，羅氏菌屬減少。腸道菌群失調引起的循環(huán)促炎細胞因子的增加可以通過不同的機制（胰島素抵抗、炎癥和相關的氧化應激）誘導肌肉萎縮。

腸道菌群失調的兩個最典型的例子：

炎癥性腸?。↖BD）和衰老引起的肌肉功能衰竭

接下來我們用這兩個例子來具體闡述腸道菌群失調引起肌肉減少癥的內在機制。

? IBD

IBD→腸道菌群失調→炎癥→肌肉萎縮

IBD 的典型特征是腸道微生物群失調，腸道菌群失調往往伴隨著腸道屏障損傷和腸道屏障通透性增加，內毒素和其他細菌代謝產物容易進入循環(huán)系統(tǒng)，從而增加LPS（脂多糖） 和其他炎癥因子的水平，誘發(fā)體內的炎癥反應。LPS 誘導的炎癥的一個特征性表現(xiàn)是由于蛋白水解降解增加和蛋白質合成減少引起的嚴重肌肉萎縮。

腸道菌群失調→氧化應激→肌肉無力

腸道菌群的失調還可能導致腸道氧化應激、腸粘膜炎癥和屏障功能障礙，從而引起免疫功能障礙。高水平的活性氧 (ROS) 引起的氧化應激可導致骨骼肌收縮障礙，導致肌肉無力和疲勞。因此，腸道微生物群失衡引起的炎癥反應和氧化應激會對肌肉功能產生負面調節(jié)。

在結腸炎小鼠模型中，股四頭肌和腓腸肌的骨骼肌質量和肌纖維橫截面積減少，肌肉蛋白質含量減少。與此同時，肌肉功能障礙惡化，肌肉生長標志物 IGF-1 R(胰島素樣生長因子 1 受體) 和雷帕霉素磷酸化哺乳動物靶標 (mTOR) 下調。

研究人員認為，腸道微生物群失調引起的炎癥可能是骨骼肌萎縮的觸發(fā)因素。與肌原纖維分解相關的肌肉萎縮F-box（atrogin-1）和肌肉環(huán)指蛋白1（Murf-1）表達增強，介導肌原纖維加速分解。

IBD→炎癥→肌肉合成和分解代謝→肌肉損傷

臨床研究還發(fā)現(xiàn)，肌肉損傷是 IBD 等慢性胃腸道疾病的常見病理特征。42% 的 IBD 患者會出現(xiàn)肌肉減少癥。

腸道微生物群刺激粘膜免疫細胞，促進促炎細胞因子（IL-6、IL-10、TNF-α等）的產生，產生一般狀態(tài)慢性低度炎癥，激活氧化應激損傷，進一步影響胰島素敏感性、氨基酸生物合成、線粒體、生物生成、肌肉合成和分解代謝以及增加肌肉衰減相關分子途徑。這可能導致肌肉骨骼損傷和虛弱。

? 衰 老 

同樣，體弱或活動能力差的老年人腸道微生物群的復雜組成也表現(xiàn)出不同程度的失調，物種豐富度降低以及機會性病原體和抗炎菌群之間的不平衡。

衰老→菌群多樣性↓↓→代謝↓↓→炎癥↑↑

腸道微生物群失調可能與肌肉萎縮的復雜機制有關。具體而言，腸道微生物群多樣性因衰老而降低。同時，調節(jié)腸道環(huán)境的代謝能力也會下降，腸道屏障功能減弱，腸道粘膜通透性增加，從而導致包括脂多糖在內的細菌產物的吸收增加，并激活體內炎癥反應。

與衰老相關的腸道微生物組會促進炎癥，從而導致循環(huán)炎癥介質的水平增加，而逆轉這些與年齡相關的微生物組變化是減少與年齡相關的炎癥和伴隨發(fā)病率的潛在策略。

脂多糖促炎→代謝綜合征→誘發(fā)骨骼肌衰老

脂多糖促進炎癥信號傳導，誘發(fā)骨骼肌炎癥和胰島素抵抗，從而促進代謝綜合征的過程，進而誘發(fā)骨骼肌衰老。

研究表明，脂多糖相關細胞因子對蛋白質平衡（即合成和分解）的能力有決定性影響，并且隨著衰老而增加的細胞因子可能會導致肌肉質量減少。

炎癥反應增強會加劇骨骼肌質量損失

例如，在肌肉減少癥患者中，IL-6 和 TNF-α 等促炎因子水平升高會導致肌肉質量減少。抗 TNF 治療可以逆轉微生物群中與年齡相關的變化，因此具有潛在的抗肌肉衰老作用。

腸道菌群變化與衰老中免疫穩(wěn)態(tài)的紊亂有關

移植了年老小鼠腸道微生物群的年輕無菌小鼠的小腸，發(fā)現(xiàn)了與免疫相關的差異遺傳特征，包括抗原呈遞減少以及細胞因子和趨化因子產生的改變。這些基因可能在腸道微生物組老化過程中作為免疫紊亂的標志物發(fā)揮潛在作用。

腸道菌群失衡→腸漏→LPS釋放到外周血

由于上述各種原因（炎癥、營養(yǎng)不良、惡病質、衰老等）引起的腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)組成的變化，可能導致腸漏和細菌內毒素（例如LPS）釋放到外周血中。LPS可以通過TLR4受體觸發(fā)巨噬細胞產生炎癥細胞因子和ROS。

限制蛋白質合成，促進肌肉生長蛋白水解，肌肉萎縮

在骨骼肌中，TNF-α 激活參與NF-κB通路的基因表達，從而通過抑制肌細胞生成素和 myoD 來減少肌細胞分化和增殖。IL-6和IκB激酶可以抑制與誘導胰島素抵抗相關的胰島素受體底物1，限制mTORC1（雷帕霉素復合物1）肌肉靶標的激活，從而限制肌肉細胞中的蛋白質合成。

此外，由于蛋白激酶B受到抑制，叉頭盒O的抑制作用不再發(fā)揮，導致泛素E3連接酶Atrogin-1和MuRF1表達增加，促進肌肉生長蛋白水解。

同樣，不受 mTORC1 抑制的自噬激活激酶 1 進一步誘導骨骼肌細胞自噬。當腸道菌群失調引起的這些調節(jié)機制被激活時，蛋白質分解/合成之間就會出現(xiàn)不平衡，并最終導致肌肉萎縮。

其他機制：細菌群體感應，短鏈脂肪酸，膽汁酸

其他機制包括糞腸桿菌在細菌失調過程中產生的群體感應肽iAM373，下調了大多數(shù)骨骼肌發(fā)育和分化基因，降低了成肌細胞的代謝活性，并上調了肌管中的蛋白酶體降解途徑，這是一種肌肉減少癥新的誘導劑。

隊列研究表明，肌肉減少癥還與產生短鏈脂肪酸 的菌減少相關，從而導致腸道菌群失衡。

腸道菌群失調可能通過上調初級膽汁酸-法尼醇 X 受體途徑導致骨骼肌萎縮。

  骨 

隨著腸道微生物群在骨代謝穩(wěn)態(tài)中的關鍵作用得到更好的了解，人們對腸道微生物群在調節(jié)骨骼健康中的重要作用越來越感興趣（以前我們的文章專門介紹過腸道菌群與骨骼生長于骨代謝的關系，詳見：腸道微生物如何影響骨骼發(fā)育和代謝 ）。 

腸道菌群失調與骨骼之間存在密切關系

研究發(fā)現(xiàn)，TLR5缺陷小鼠的腸道微生物群受損和微生物多樣性較差會引起整體骨強度的變化；另外，長期使用抗菌藥物引起的腸道菌群損傷（主要表現(xiàn)為擬桿菌、變形菌顯著上調）導致小鼠骨性能受損，尤其是總骨量減少。卵巢切除術會導致小鼠腸道微生物群失調并導致骨質流失，這是由微生物依賴性 T 淋巴細胞（例如 Th17細胞）介導的。

骨密度低：

羅氏菌屬、雙歧桿菌屬↓↓  合成LPS的菌↑↑

在骨骼疾病患者中觀察到腸道微生物群的變化。橫斷面研究表明，腸道微生物群與骨礦物質密度積累之間存在關聯(lián)。最近，一項全基因組研究確定了與骨量變異相關的梭菌目和毛螺菌科。研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，有害細菌過度生長的患者骨量較低，骨質流失率較高。

注：骨質流失加劇是 IBD 的常見并發(fā)癥，腸道菌群失調也是IBD 的重要表現(xiàn)。

臨床研究表明，骨礦物質密度低的個體腸道微生物群的組成和豐度顯著下降。羅氏菌屬(Roseburia)、雙歧桿菌屬和乳酸菌屬等細菌群與骨密度呈正相關。然而，在骨礦物質密度較低的人群中，與LPS合成相關的微生物群更為豐富。

骨質疏松患者：多樣性與骨密度呈負相關

研究發(fā)現(xiàn)，厚壁菌門/擬桿菌門的比例與骨量呈負相關，而放線菌和雙歧桿菌與骨量呈正相關。使用 16sRNA 測序對骨質疏松癥(OP)的腸道微生物群進行分析表明，腸道微生物群多樣性估計值與骨礦物質密度呈負相關。

在骨質疏松患者中，如下菌屬的豐度增加：

放線菌屬

Clostridium Cluster XlVa

Eggerthella

Blautia

Lactobacillus

Ruminococcaceae

Parabacteroides

其他研究發(fā)現(xiàn)骨質疏松癥患者Dialister和Faecalibacter顯著增加。

菌群失調→營養(yǎng)素吸收能力下降→影響骨骼健康

微生物群對骨骼健康所需的營養(yǎng)素（例如鈣和維生素 D）的運輸和吸收具有必要的影響。腸道微生物群失調可能會損害營養(yǎng)物質和鈣通過腸道進入循環(huán)系統(tǒng)的運輸。隨著年齡的增長，腸道對1, 25(OH) 2的吸收能力下降，這與腸道菌群失調密切相關。這也是微生物群失調影響骨骼健康的主要原因之一。

免疫系統(tǒng)干預腸道微生物群和骨代謝

生物多樣性的變化和機會性病原體的定殖導致細菌內毒素的增加，例如脂多糖（LPS）、這與腸道炎癥反應的增加有關，而炎癥的增加與破骨細胞的激活有關。

腸道菌群失調會介導炎癥

尤其是IL-1、TNF-α 和 IL-6，它們與骨質疏松癥一樣在破骨細胞激活中發(fā)揮著關鍵作用。

腸道微生物組依賴性Th17細胞和產生 TNF-α 的 T 細胞增殖產生大量促炎細胞因子（IL-17、TNF-α）、NF-κB 配體受體激活劑 (RANKL)、并減少RANKL拮抗劑的分泌（RANKL誘導破骨細胞功能，IL-17減少骨形成；TNF-α增強RANKL活性，誘導Th17細胞增殖和活化，是該過程中潛在的免疫調節(jié)機制。

注：Th17細胞是一類免疫細胞，主要參與調節(jié)免疫系統(tǒng)的炎癥反應，并在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。

新生成的破骨細胞誘導了 Treg 細胞的生成。它抑制免疫反應，誘導和維持免疫耐受，通過多種途徑減少炎癥，并產生免疫抑制細胞因子，例如 TGF-β 和 IL-10。 Treg 細胞和 Th17 細胞之間微妙而復雜的關系會影響骨骼健康。重要的是，腸道細菌是控制這種平衡的關鍵。

注：破骨細胞是一種骨髓源性巨核細胞系的細胞，主要功能是吸收和降解骨組織。

Treg細胞是調節(jié)性T細胞（Regulatory T cells）的簡稱。它們是一類免疫細胞，主要功能是抑制免疫系統(tǒng)的活性，以維持免疫平衡和自身耐受。

腸道菌群→血清素下調→調節(jié)骨代謝

5-HT是5-羥色胺的縮寫。它是一種神經遞質，也稱為血清素。根據(jù)合成部位分為兩類：腦源性5-HT和腸源性5-HT。

有趣的是，這兩種 5-HT 具有不同的功能：腸道來源的血清素對骨形成有負面影響，而大腦來源的血清素則具有相反的影響。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群不僅誘導細胞因子調節(jié)骨代謝，還通過減少血清素生物合成酶、增加血清素轉運蛋白，下調腸源性血清素水平，從而調節(jié)骨代謝。

腸道菌群→改變 IGF-1→調節(jié)骨質量

IGF-1 在骨形成和生長的調節(jié)中也起著至關重要的作用。腸道微生物群可能通過改變 IGF-1 水平來調節(jié)整體骨質量。例如，傳統(tǒng)特定腸道微生物群對成年 GF 小鼠的定植可以增加循環(huán) IGF-1 并增加骨的形成和吸收。

菌群多樣性↓↓→循環(huán)雌激素↓↓→影響骨鈣沉積

腸道微生物群多樣性減少也可能導致循環(huán)雌激素減少，進而影響正常骨鈣沉積，因為腸道微生物群通過β-葡萄糖苷酶分泌調節(jié)雌激素，β-葡萄糖苷酶將雌激素分解為其活性形式。

注：IGF-1是胰島素樣生長因子-1（Insulin-like Growth Factor 1）的縮寫。它是一種蛋白質激素，由肝臟和其他組織產生，并受到生長激素的調控。IGF-1促進細胞增殖和分化，對于骨骼和肌肉的生長和修復具有重要作用；也與腫瘤生長和代謝相關；較高的IGF-1水平與較長的壽命和較少的年齡相關疾病風險有關。

??小結

根據(jù)上述研究結果提示，與肌肉健康類似，骨骼健康相關的腸道菌群紊亂主要表現(xiàn)為腸道優(yōu)勢菌群消失或減少，有害菌或衰老菌群的增殖導致LPS等產生過多或引起更多的炎癥反應。機制主要涉及細胞因子以及Treg和Th17細胞的成骨/破骨平衡的微妙控制。

與肌肉健康不同，腸道菌群失調對鈣離子有效吸收的影響以及腸道來源的 5-HT、IGF-1 和雌激素的調節(jié)作用也在此強調。這些機制是否也對肌肉健康發(fā)揮作用，可能是個有意義的探索方向。

骨 關 節(jié)

近年來，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群失調與類風濕關節(jié)炎(RA)的發(fā)生和發(fā)展密切相關。在人類和動物研究中也觀察到類風濕關節(jié)炎中腸道微生物群失調。

類風濕關節(jié)炎：擬桿菌↓↓，乳桿菌屬、普雷沃氏菌屬↑↑

在類風濕關節(jié)炎模型小鼠中，擬桿菌門減少、厚壁菌門和變形菌門增加。該模型還導致 14 種腸道細菌失衡，并對色氨酸、脂肪酸和次級膽汁酸等代謝物產生相當大的干擾。

在類風濕關節(jié)炎患者中，各種乳桿菌屬（Lactobacillus）和普雷沃氏菌屬（ Prevotella）更加豐富；因此，普氏菌數(shù)量增加和腸道菌群失衡是 類風濕關節(jié)炎發(fā)展的潛在資源。

廣古菌門（Euryarchaeota）與類風濕關節(jié)炎的嚴重程度直接相關，成為類風濕關節(jié)炎發(fā)病的獨立危險因素。

擬桿菌丟失，普雷沃氏菌存在

在未經治療的新發(fā)類風濕關節(jié)炎患者的糞便微生物群中，普雷沃氏菌（Prevotella）的存在同時擬桿菌的喪失（擬桿菌與普雷沃氏菌一般認為是拮抗菌）存在強烈相關性。

從類風濕關節(jié)炎患者的滑膜組織中分離出細菌 rRNA。類風濕關節(jié)炎患者腸道菌群中乳桿菌的數(shù)量和多樣性顯著增加，與報道膠原蛋白誘導性關節(jié)炎小鼠體內乳酸桿菌增加的數(shù)據(jù)一致。矛盾的是，嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）和干酪乳桿菌（ Lactobacillus casei）似乎有利于類風濕關節(jié)炎的改善。

致病菌破壞屏障，促炎，誘導關節(jié)炎發(fā)生和維持

腸道機會致病菌，如普雷沃氏菌，可能通過增強細胞凋亡機制、破壞腸道屏障完整性，參與促炎免疫狀態(tài)的形成，從而誘導關節(jié)病炎癥的發(fā)生和維持。此外，Th17 細胞通過產生一系列炎癥因子來促進破骨細胞分化，這些炎癥因子是導致類風濕關節(jié)炎骨質破壞期的原因。擬桿菌的減少可能通過減少 Treg 細胞分化來促進局部炎癥環(huán)境。

骨關節(jié)炎的發(fā)生可能是由于腸道菌群組成發(fā)生特異性變化，尤其是機會性促炎菌增多，具有抗炎特性的共生菌顯著減少，腸道通透性增加，然后LPS引起炎癥和免疫反應，誘導級聯(lián)信號通路激活，導致關節(jié)病變甚至疼痛，但相關證據(jù)有限。而類風濕性關節(jié)炎與免疫炎癥相關的研究相對深入，腸道菌群多樣性較為豐富，但也導致機制更加復雜，需要進一步探索。

03

益生菌及其次級代謝產物對肌肉骨骼系統(tǒng)的影響及其機制

這里主要總結了益生菌及其次級代謝產物對肌肉骨骼系統(tǒng)的影響和機制。

骨 骼 肌 

由于腸道微生物組的活性，腸道與骨骼肌相關，并通過調節(jié)全身/組織炎癥、胰島素敏感性等來調節(jié)肌肉功能。

益生菌

益生菌通過改善腸道微生物群的多樣性，來對抗肌肉質量和功能的損失。

?小鼠模型

在小鼠癌癥模型中，羅伊氏乳桿菌能夠抑制惡病質的發(fā)展，并與肌肉質量的保存有關。

植物乳桿菌HY7715通過改善老年 Balb/c 小鼠的骨骼肌質量和功能來改善肌肉減少癥。

補充植物乳桿菌TWK10 可改善小鼠的運動表現(xiàn)并增加肌肉質量。

副干酪乳桿菌PS23 通過確保 SAMP8 小鼠的線粒體功能來減緩與年齡相關的肌肉損失?；謴吞囟ㄈ樗釛U菌水平可減少急性白血病小鼠模型中的炎癥和肌肉萎縮標志物。

其他實驗還表明，至少有七種益生菌對小鼠骨骼肌質量和強度有益：

干酪乳桿菌 LC122 (LC122)

布拉酵母菌 (SB)

副干酪乳桿菌 PS23 (LPPS23)

長雙歧桿菌 BL986 (BL986)

植物乳桿菌 TWK10 (LP10)

唾液乳桿菌 SA-03 (SA-03) 

長雙歧桿菌 OLP-01 (OLP-01)

其中，使用最廣泛的菌株是乳桿菌和雙歧桿菌，它們可以改善肌肉質量、力量和耐力損失。

益生菌有助于肌肉健康，提高蛋白質合成和力量，但益生菌的作用可能針對不同的信號或代謝途徑和組織，例如降低炎癥和壓力、維持肌肉蛋白質合成、并提高了肌肉力量。然而也有研究表明，對肌肉質量和功能的影響幾乎很小，僅觀察到一定的抗炎作用。

?人類  

年輕人：益生菌可以改善運動耐力、增肌

在人類中，已經發(fā)現(xiàn)攝入特定的益生菌可以改變腸道微生物群，有利于增加骨骼肌質量。例如，攝入植物乳桿菌TWK10 六周可以提高年輕人在跑步測試中的耐力表現(xiàn)。補充植物乳桿菌表明，益生菌可以改善運動表現(xiàn)、耐力以及身體成分，減少脂肪量并增加肌肉量。

老年人：需進一步探索益生菌對肌肉的影響

不過，也有報道稱，老年人補充益生菌在一定程度上可以導致腸道菌群發(fā)生有益變化，減少病原體，改善便秘，但對宿主健康的影響相對較小。

含有乳酸菌和雙歧桿菌菌株以及干酪乳桿菌的對老年人的肌肉狀況沒有影響。這些發(fā)現(xiàn)表明益生菌的作用機制很復雜，需要進一步研究。

最近的一項薈萃分析表明，補充益生菌可以增強肌肉質量和力量，但在總去脂體重方面沒有觀察到有益效果。該研究表明，探索不同老齡化人群生理機制的差異，并探索補充合適的益生菌菌株以獲得最佳肌肉質量和力量非常重要。

上述發(fā)現(xiàn)，研究的稀缺性、人群的變異性和重復性低，導致很難找到優(yōu)化肌肉質量和功能的特定益生菌菌株，需要在更明確的人群中進行進一步研究設計個性化的益生菌干預措施。

— 改善血糖，提高肌肉質量和功能

益生菌可降低厚壁菌門與擬桿菌門的比例，從而提高小鼠的肌肉質量、耐力和力量。添加 植物乳桿菌 TWK10和 CP2998 可通過抑制糖皮質激素受體激活、改善血糖對肌肉發(fā)揮積極作用。

擴展閱讀：

厚壁菌門/擬桿菌門——一個簡單但粗糙的菌群評估指標

— 抑制炎癥反應，改善肌肉合成

補充干酪乳桿菌LC122 和 長雙歧桿菌BL986可降低炎癥細胞因子 TNF-α、IL-6 和 IL-1β 的表達，并改善肌肉蛋白合成。

口服短雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌可顯著降低小鼠促炎細胞因子 IL-2、IL-4、IL-6 和 TNF-α 的水平，從而抑制炎癥反應。還通過增加 IL-10 水平來減輕肌肉炎癥。

還發(fā)現(xiàn)含有植物乳桿菌 TWK10 和羅伊氏乳桿菌的可以改善小鼠的肌肉質量，這與減少炎癥和肌肉萎縮標記物表達有關。

— 抗氧化，或增加蛋白質吸收的方式

服用副干酪乳桿菌PS23的老年小鼠肌肉中抗氧化應激因子（例如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶）的表達較高。

羅伊氏乳桿菌可提高乳清蛋白中亮氨酸的吸收比例，從而增強蛋白質吸收，提高蛋白質利用率，最終促進肌肉合成，增加肌肉質量。

— 其他作用機制

益生菌的有益作用還通過多種機制產生，包括誘導免疫調節(jié)、抵抗生理應激、抑制病原體和改善腸上皮細胞的屏障功能。益生菌調節(jié)肌肉的潛在機制主要包括：

葡萄糖、脂質和蛋白質的能量代謝；

炎癥水平；

線粒體功能和神經肌肉連接；

肌肉合成和分解代謝產物的分子途徑

doi:  10.1080/19490976.2023.2263207

腸道益生菌限制胰島素抵抗、調節(jié)代謝途徑或抑制氧化應激和炎癥。腸道菌群還可以通過不同的代謝途徑將營養(yǎng)物質分解為次級代謝產物，調節(jié)腸道免疫和代謝穩(wěn)態(tài)，維持宿主與腸道菌群之間的共生和寄生關系。

下面討論這些代謝產物對骨骼肌代謝的主要影響和作用機制。

腸道菌群代謝產物

短鏈脂肪酸（SCFA）是腸道菌群對膳食纖維發(fā)酵產生的代謝產物，主要包括丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽。SCFA 在葡萄糖和脂質穩(wěn)態(tài)、炎癥調節(jié)以及腸道與其他遠端組織之間的連接中發(fā)揮著重要作用。

SCFA在調節(jié)腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)、改善糖代謝、促進鈣磷吸收、緩解氧化應激和炎癥反應等方面發(fā)揮著重要作用，對調節(jié)骨骼肌功能具有重要意義。

無菌小鼠接受 SCFA 治療后，骨骼肌損傷得到部分逆轉（SCFA 降低了 atrogin-1 表達，增加了 MyoD 以及肌肉質量和功能），表明腸道菌群產生的 SCFA 在調節(jié)骨骼肌功能中發(fā)揮著關鍵作用。

丁酸鹽：保持肌肉質量

在一項針對雌性 C57BL/6 小鼠的研究中，丁酸鹽治療后后肢肌肉萎縮得到完全或部分改善，而常規(guī)飲食喂養(yǎng)的老年 C57BL/6 雌性小鼠后肢肌肉質量顯著降低。丁酸鹽不僅能保持肌肉質量，還能改善小鼠的葡萄糖耐量，但對胰島素耐量沒有顯著影響。

丁酸鹽：改善線粒體功能，減少氧化應激，防止骨骼肌損傷

丁酸鹽還能增加線粒體蛋白孔蛋白和線粒體轉錄因子 A 的水平，并顯著改善骨骼肌細胞中的線粒體功能。

此外，丁酸鹽治療可減少小鼠氧化應激表達和細胞凋亡標記物，并改變抗氧化酶的活性，從而防止氧化應激引起的骨骼肌損傷。

丁酸鹽：改善與年齡相關的肌肉損失

丁酸鹽是一種重要的 SCFA 和組蛋白脫乙酰酶抑制劑，可調節(jié)與年齡相關的肌肉損失。丁酸鹽已可以通過抑制組蛋白脫乙酰酶表達并改善老年小鼠的肌肉質量和橫截面積來促進肌肉合成。

乙酸鹽：促進葡萄糖吸收，減少肌內脂質生成

添加乙酸鹽可以促進兔骨骼肌中的葡萄糖吸收和糖原生成，并通過增加脂肪酸和氧化來減少肌內脂質生成。

此外，SCFA 還可誘導 IGF-1 產生，從而促進肌肉合成代謝。SCFA 的這些代謝影響可能直接作用于骨骼肌，也可能通過刺激胰高血糖素樣肽 1 (GLP-1) 分泌而間接產生。SCFA 對肌肉的其他間接影響包括加速血流效應。

分解色氨酸，產生吲哚代謝物：抗炎，增強肌肉蛋白合成

色氨酸是人體不可缺少的芳香氨基酸。腸道菌群分解色氨酸過程中產生的富含吲哚和吲哚衍生物的代謝物在維持腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)和腸道菌群多樣性方面發(fā)揮著關鍵作用。

來自腸道微生物群的吲哚代謝物可以增強體內IL-10水平，而IL-10在調節(jié)宿主炎癥狀態(tài)方面具有抗炎作用。

其他研究的證據(jù)表明，色氨酸代謝物吲哚丙烯酸可通過下調炎癥和氧化應激相關基因表達來促進腸道屏障功能并抑制炎癥反應。當機體處于慢性炎癥狀態(tài)、肌肉蛋白合成受到限制時，色氨酸代謝物的抗炎作用尤其重要。

腸道菌群→影響膽汁酸代謝→影響骨骼肌代謝

膽汁酸是肝臟產生并分泌到腸道的小代謝分子，參與膳食脂質吸收。腸道菌群可以改變膽汁酸的結構、生物利用度和生物活性，從而影響膽汁酸代謝和宿主代謝穩(wěn)態(tài)。

腸道厭氧菌已被證明可以將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸。毛螺菌科也可以產生 SCFA 并從初級膽汁酸轉變?yōu)榇渭壞懼?/strong>。

腸道菌群可能參與膽汁酸代謝和 FXR-FGF19 信號通路（有證據(jù)表明 FGF19 激活可以抑制肌肉萎縮標志物的蛋白表達，增強與生肌分化相關的分子，調節(jié)骨骼肌蛋白平衡，這反過來又影響骨骼肌代謝。次級膽汁酸還可以通過促進脂質和葡萄糖代謝來增強肌肉功能。

益生菌→促進維生素合成→影響骨骼肌功能

維生素是人體必需的微量營養(yǎng)素，大部分是人體無法合成的。實驗證據(jù)證實，腸道益生菌促進體內維生素的合成，對骨骼肌功能有顯著影響。例如，雙歧桿菌和乳酸桿菌可以合成B族維生素 （包括葉酸、核黃素、維生素 B12）。B族維生素是直接參與能量代謝的水溶性維生素，它們的缺乏會導致心肌損傷和心力衰竭。維生素 B12缺乏會增加同型半胱氨酸水平并導致肌肉損傷。

 骨  

先前的研究表明，益生菌有利于腸道穩(wěn)態(tài)，并在預防和治療骨質流失中發(fā)揮關鍵作用。

益生菌

胃腸道中乳桿菌的上調可以產生有效的殺菌劑和有機酸，從而抑制致病性大腸桿菌。腸道菌群中乳酸桿菌和乳球菌豐度的增加。

羅伊氏乳桿菌補充劑可以顯著改善腸道微生物群的不平衡，增強腸道屏障功能以防止骨質流失。

在一項隨機對照試驗中，75-80 歲骨量低的絕經后婦女每天服用羅伊氏乳桿菌，12個月后骨密度下降的比例明顯低于對照組，這表明益生菌補充可以減少骨質流失。

補充普通雙歧桿菌還可以降低 LPS 濃度，從而抑制炎癥反應并防止骨質流失。

嗜酸乳桿菌和克勞氏芽孢桿菌（Bacillus Clausii）可以通過平衡炎癥細胞因子的水平來維持骨穩(wěn)態(tài)。

長雙歧桿菌還可以預防和治療骨質疏松癥，通過增強成骨細胞活性和抑制破骨細胞形成來改善骨質流失。

此外，益生菌可以通過調節(jié)礦物質吸收來改善骨骼健康。例如，長雙歧桿菌可以通過改善鈣、磷酸鹽和鎂等礦物質的吸收來增強骨密度。羅伊氏乳桿菌可以通過抑制破骨細胞來減輕骨質流失。

益生菌促進維生素B12、維生素D、鈣等吸收

維生素B12水平低還會抑制成骨細胞活性，從而增加骨質疏松風險，甚至誘發(fā)骨折。

益生菌如乳酸菌和雙歧桿菌，在促進核黃素和葉酸的形成方面發(fā)揮著關鍵作用。核黃素和葉酸對于促進維生素合成和調節(jié)炎癥反應很重要。研究表明，核黃素在一定程度上具有抗炎作用，其攝入可抑制大鼠白細胞中TNF-α的釋放。

核黃素還作為抗氧化酶的輔助因子調節(jié)氧化應激。葉酸與調節(jié)胰島素抵抗和抑制促炎細胞因子 IL-6、IL-8 和 TNF-α 有關。

不難發(fā)現(xiàn)，B族維生素的抗炎、抗氧化、參與能量代謝等功能對于維持骨骼健康是不可或缺的。鈣和維生素 D 的吸收對于健康的骨骼維護尤為重要，益生菌可降低腸道PH值并改善鈣吸收，從而增強骨骼功能。

多聯(lián)益生菌→抗炎→減輕骨關節(jié)炎

在骨關節(jié)炎(OA)大鼠模型中，益生菌復合物通過抑制促炎細胞因子和軟骨破壞來減輕骨關節(jié)炎的發(fā)展。

在一項人體試驗中，537 名 骨關節(jié)炎（OA） 患者隨機分配到干酪乳桿菌或安慰劑組，6 個月后，與對照組相比，干酪乳桿菌組的全身炎癥顯著降低。口服嗜熱鏈球菌可改善骨關節(jié)炎變性。

口服丁酸梭菌（Clostridium butyricum）可有效保存 骨關節(jié)炎大鼠膝關節(jié)軟骨和滑膜，顯著減少纖維組織量，并顯著降低骨和軟骨各種炎癥和代謝標志物的血清濃度。

干酪乳桿菌通過下調促炎細胞因子來減輕關節(jié)炎癥損傷。益生菌最近添加到治療關節(jié)炎癥的藥物清單中，因為干酪乳桿菌可以抑制關節(jié)腫脹、減少類風濕性關節(jié)炎，并防止關節(jié)炎癥大鼠的骨質破壞。

嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌也常用于治療類風濕性關節(jié)炎的緩解劑。還有人提出，用于緩解類風濕性關節(jié)炎相關后果的益生菌補充劑的可用性仍然很弱，而且益生菌對類風濕性關節(jié)炎的影響似乎是菌群特異性的。

腸道菌群代謝產物

短鏈脂肪酸：參與骨代謝，抑制骨吸收

短鏈脂肪酸（SCFA）參與骨代謝并影響骨形成和吸收。SCFA 對骨量的保護作用與抑制骨吸收有關。從潛在機制來看，丁酸鹽和丙酸鹽誘導破骨細胞代謝重編，增強糖酵解，下調關鍵破骨細胞基因，顯著減少破骨細胞數(shù)量，從而抑制骨吸收。

因此，SCFAs是破骨細胞代謝和骨穩(wěn)態(tài)的有效調節(jié)劑，在促進骨形成中發(fā)揮重要作用。

丁酸鹽：促進骨合成代謝，維持骨代謝平衡

在一項小鼠研究中，發(fā)現(xiàn)丁酸鹽可以通過調動成骨細胞中的 Wnt 信號通路來促進骨合成代謝并增加骨量。

此外，丁酸鹽可以保護成骨細胞前體細胞免受過氧化氫誘導的損傷，并促進成骨細胞的礦化和分化。它主要通過增強細胞抗氧化酶的活性、促進ATP的產生、降低ROS水平來維持骨代謝的平衡。

短鏈脂肪酸還可誘導 IGF-1 的產生

IGF-1除了促進骨骼肌功能外，在骨代謝中起著至關重要的作用。IGF-1參與骨形成和吸收，調節(jié)骨代謝平衡。因此，SCFA 在維持骨代謝過程中的體內平衡中發(fā)揮著關鍵作用。

短鏈脂肪酸→調節(jié)IL-10→減輕關節(jié)炎

乳酸菌產生的丁酸通過控制軟骨細胞自噬和炎癥細胞死亡來抑制骨關節(jié)炎。益生菌衍生的丁酸鹽可以通過影響 T 和 B 細胞的進展來抑制小鼠關節(jié)炎。

色氨酸代謝與骨代謝密切相關

犬尿氨酸是一種色氨酸代謝物，是色氨酸酶降解后形成的第一個穩(wěn)定代謝物。

犬尿氨酸在骨代謝中的關鍵功能似乎是加速骨質流失并介導對骨骼的不利影響。犬尿氨酸含量隨著衰老而增加，其對骨骼的不利影響可能是由于其對破骨細胞活化的影響，導致骨骼脆性增加和骨重塑失衡。

其他研究表明，犬尿氨酸水平升高會損害成骨細胞分化并增加破骨細胞吸收，從而加速骨骼老化。

次級膽汁酸調節(jié)骨穩(wěn)態(tài)

次級膽汁酸還通過調節(jié)成骨細胞和破骨細胞之間的信號轉導來調節(jié)骨穩(wěn)態(tài)。此外，次級膽汁酸誘導 GLP-1 的產生，GLP-1 調節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)并刺激成骨細胞分化并能進一步增強骨骼系統(tǒng)的功能。

對于益生菌及其次級代謝產物，其抗炎和免疫調節(jié)特性值得進一步研究，以確定其在肌肉骨骼系統(tǒng)中的作用和生物學機制。

 小結  

常見腸道微生物群對肌肉骨骼系統(tǒng)的影響

doi:  10.1080/19490976.2023.2263207

腸道微生物群及其產生的代謝物的重要作用：

益生菌促進短鏈脂肪酸的產生，通過改善能量代謝、促進 IGF-1 產生、抑制炎癥和氧化應激來增強肌肉骨骼系統(tǒng)的功能。

維生素 B 通過減少炎癥和氧化應激來促進肌肉骨骼發(fā)育，而維生素 D 通過促進骨形成來增強骨功能。

吲哚通過減少炎癥來促進肌肉骨骼發(fā)育。

然而，腸道微生物群的失衡還會引發(fā)一系列負面影響：

首先，腸道通透性失衡會促進循環(huán)中ROS和LPS水平升高，引起氧化應激和炎癥，從而損害肌肉骨骼系統(tǒng)和關節(jié)。

其次，有害細菌會激活炎癥反應并抑制肌肉骨骼功能。犬尿氨酸可增強破骨細胞功能，增加骨吸收，促進骨質流失。

04

基于腸道菌群的肌肉骨骼健康有效干預

腸道菌群與肌肉骨骼系統(tǒng)的正常代謝密切相關?？梢圆扇∵m當?shù)母深A措施，促進腸道益生菌發(fā)揮最佳調節(jié)作用。

doi:  10.1080/19490976.2023.2263207

腸道微生物群一般分為三類：益生菌、有害菌和條件菌。

不同的生活方式對腸道微生物群產生不同的影響。衰老、性激素分泌減少、高脂肪飲食、高蛋白飲食以及久坐的生活方式或過度運動會對腸道微生物群產生負面影響。這些都會導致有害細菌比例增加，誘導粘膜通透性并引發(fā)一系列負面反應。同時，健康飲食、適度運動、光生物調節(jié)、補充益生元和益生菌、維生素、鈣、性激素、褪黑素等可以促進腸道菌群的積極變化，從而增強肌肉骨骼系統(tǒng)功能。

補充益生元、維生素 D、膳食鈣

促進肌肉骨骼系統(tǒng)健康

益生元通過選擇性刺激某些腸道菌群的活性或生長，對宿主肌肉骨骼系統(tǒng)產生有益的生理作用。益生元有助于有益菌生長，比如乳桿菌和雙歧桿菌等，常見的益生元有菊粉、低聚糖等。

益生元可改善腸道屏障功能和宿主免疫力，并減少梭菌等潛在致病菌的豐度。

益生元→炎癥↓↓→肌肉質量↑↑

結果表明，喂食益生元纖維寡糖的小鼠的循環(huán) LPS 水平和炎癥降低，肌肉質量增加。此外，補充益生元可提高雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌門/厚壁菌門的比例。

同時，益生元作為膳食纖維的一種，也可以促進 短鏈脂肪酸的生成。

維生素D：有利于鈣吸收、維持腸道屏障

維生素 D 是增加骨量的關鍵因素。除了直接影響鈣吸收外，維生素 D 還通過維持腸道屏障的完整性來調節(jié)腸粘膜穩(wěn)態(tài)，從而影響免疫系統(tǒng)功能和炎癥反應。維生素D可以抑制促炎因子的水平，促進體內抗炎因子的分泌。

維生素D：改善腸道微生物穩(wěn)態(tài)、促進肌肉合成

具體研究結果表明，維生素 D 補充劑可以調節(jié)女性腸道菌群并增加其多樣性。維生素D補充后，AKK菌和雙歧桿菌的相對豐度增加。

爭議：維生素D能否改善肌少癥，需要更多研究

維生素 A 在維持腸道屏障功能、調節(jié)免疫反應和細菌多樣性以維持腸道穩(wěn)態(tài)方面表現(xiàn)出類似的功能。但是同時有報道稱，補充維生素 D 并不能改善社區(qū)老年人的任何肌肉減少癥指數(shù)，并且可能會損害身體功能的某些方面。需要更多的實驗證據(jù)來闡明維生素 D 的作用。

鈣：菌群多樣性↑↑ 有益菌↑↑ 保護腸道屏障

鈣是體內最常見的礦物質，其攝入量關系到骨骼的健康發(fā)育。鈣也是維持骨骼肌正常興奮和收縮功能的最重要元素。膳食鈣攝入量會引起腸道微生物群的變化。例如，用膳食鈣喂養(yǎng)的小鼠腸道微生物群多樣性顯著增加，雙歧桿菌、擬桿菌、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和阿克曼氏菌（Akkermansia）豐度更高。

此外，膳食鈣似乎對腸道屏障具有保護作用，通過增加宿主體內膳食鈣的吸收來增加緩沖能力并促進骨量。總之，膳食鈣可調節(jié)腸道微生物群，與宿主建立交叉對話，促進新陳代謝，并促進肌肉骨骼健康。

飲食調節(jié)腸道微生物群穩(wěn)態(tài)

促進肌肉骨骼系統(tǒng)健康

腸道微生物群最近被定義為宿主營養(yǎng)信號的“傳感器”。所消耗食物的類型和多樣性與腸道微生物群的組成密切相關。

動物性飲食：擬桿菌門↑↑ 乙酸鹽、丁酸鹽↓↓

先前研究的證據(jù)表明，飲食模式的長期變化會引起腸道菌群的變化。短期飲食改變也會導致腸道微生物群的變化。例如，從植物性飲食轉變?yōu)閯游镄燥嬍?/strong>后，腸道中乙酸鹽和丁酸鹽的濃度顯著降低。此外，以動物為基礎的飲食增加了擬桿菌門的數(shù)量，并減少了厚壁菌門數(shù)量。

富含蛋白質的飲食：菌群多樣性↑↑ 擬桿菌↑↑

骨骼肌質量受到肌肉蛋白質合成和分解的影響，腸道微生物群隨年齡的變化也受到膳食蛋白質攝入量的影響。此外，攝入富含蛋白質的飲食與腸道微生物群的多樣性呈正相關，可以提高腸道微生物群中擬桿菌。

長期高蛋白飲食：并不總是對肌肉產生積極影響

耐力運動員長期服用牛肉蛋白補充劑會減少雙歧桿菌等有益腸道細菌的豐度。此外，結腸中未消化的蛋白質殘留物發(fā)酵產生的化合物對腸道、免疫和代謝功能具有潛在的負面影響。

高脂肪飲食：炎癥↑↑ 氧化應激、 變形菌↑↑

對高脂肪飲食小鼠的研究表明，這種飲食會增加體重和炎癥標記物的表達，并降低葡萄糖耐量；更重要的是，高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠體內LPS的循環(huán)水平增加了兩到三倍，這導致腸道通透性增加，從而引發(fā)損害肌肉質量的炎癥反應。

高脂飲食攝入引起的肥胖還可能導致體內 ROS 過量產生和氧化應激反應，并隨之增加脂肪因子群和 TNF-α 表達，從而加重體內慢性炎癥反應并影響骨骼肌肉功能。此外，高脂肪飲食可以減少 SCFA 的產生，并增加變形菌的比例。

地中海飲食：均衡蛋白質、碳水化合物、多酚，有益菌↑↑ 炎癥↓↓

較高的碳水化合物攝入量與腸道菌群多樣性下降密切相關。雖然雙歧桿菌含量增加，但乳酸菌和鏈球菌含量減少。

咖啡、茶和紅酒富含多酚，多酚與益生元豐度和雙歧桿菌活性有關。膳食多酚可以增加產短鏈脂肪酸菌的繁殖并抑制產LPS菌的生長，從而調節(jié)腸道微生物群并影響肌肉骨骼系統(tǒng)健康。

地中海飲食的攝入有助于維持健康的腸道菌群，因為該飲食均衡攝入優(yōu)質蛋白質和復合碳水化合物以及較高水平的纖維和多酚。因此，健康的飲食可以提高益生菌的相對比例并調節(jié)炎癥，而不健康的飲食會導致腸道菌群失調、氧化應激、炎癥等不良反應，最終損害肌肉骨骼系統(tǒng)的健康。

運動對腸道微生物群的積極影響

促進肌肉骨骼系統(tǒng)健康

運動改善效果大于營養(yǎng)補充劑

適度的運動可以改善肌肉、骨骼和關節(jié)。研究結果表明，運動干預可以有效改善60歲以上老年人的肌肉質量和功能，并且運動的效果明顯大于營養(yǎng)補充劑。

運動還可以有效增加骨礦物質密度，提高骨強度，降低骨質流失風險以及跌倒和骨折的發(fā)生率。同樣，運動可以緩解骨關節(jié)炎患者的疼痛、增強關節(jié)功能并提高生活質量。

運動：改善腸道菌群、改善肌肉骨骼健康（動物）

在人類和動物實驗中，運動可以促進腸道微生物群的積極變化，從而改善肌肉骨骼功能。高強度訓練可以防止高脂肪飲食誘導的肥胖小鼠中與肥胖相關的腸道微生物群失調，并維持腸道微生物群的多樣性。非肥胖小鼠的擬桿菌與厚壁菌門的比例在運動后也會發(fā)生變化，并且擬桿菌的豐度在運動后顯著增加。

在一項針對肥胖大鼠的運動和飲食研究中，隨著時間的推移，運動對腸道微生物群產生更強、更穩(wěn)定的影響，并能更有效地促進腸粘膜完整性和代謝功能。

運動員多樣性高，腸道菌群有助于運動中乳酸轉化為丙酸

關于運動與腸道微生物群之間關系的人體研究也獲得了類似的結果。接受強化訓練的精英運動員腸道微生物群的相對豐度明顯高于久坐的成年人。

職業(yè)橄欖球運動員的腸道微生物群多樣性高于非職業(yè)運動員。職業(yè)運動員的炎癥細胞因子水平也低于非職業(yè)運動員。此外，研究表明，腸道微生物群菌群還可以通過將運動過程中產生的乳酸轉化為丙酸，從而延長跑步時間，提高運動成績。

擴展閱讀：

腸道微生物組如何影響運動能力，所謂的“精英腸道微生物組”真的存在嗎？

有氧運動：擬桿菌↑↑ 改善心肺健康

有氧運動期間人體中擬桿菌門和厚壁菌門之間的平衡對于維持健康至關重要，腸道細菌定植平衡的破壞可能導致炎癥和代謝或神經系統(tǒng)疾病。

日本一項關于有氧運動干預老年女性腸道微生物群的研究表明，為期 12 周的有氧運動計劃不僅增加了擬桿菌，而且還改善了心肺健康。同時，快走時間增加超過 20 分鐘的受試者中擬桿菌的豐度。

因此，適度運動可以通過改善腸道菌群組成、增強腸道粘膜功能、抑制炎癥反應、維持多種腸道菌群來增強肌肉骨骼功能。

有氧運動+益生元：改善代謝紊亂，預防膝關節(jié)損傷

運動對腸道微生物群的潛在影響介導了骨關節(jié)炎的過程。在一項動物研究中，研究人員給高糖、高脂肪飲食的小鼠，同時進行有氧運動、益生元或兩者的結合，發(fā)現(xiàn)兩種干預措施的結合完全可以預防肥胖老鼠的膝關節(jié)損傷。

有趣的是，另一項研究表明，有氧運動和益生元的結合可以改善肥胖大鼠的代謝紊亂，但不能改善膝關節(jié)先前存在的骨關節(jié)炎損傷。因此，需要進一步研究進行更大樣本的臨床調查。

過度運動：促炎，限制肌肉形成、微生態(tài)失衡

過度運動可能會促進炎癥、營養(yǎng)限制以及氧化和代謝應激，從而限制肌肉形成。過度訓練的其他負面影響包括腸道缺血、腸道屏障通透性增加和氧化應激，從而導致腸道微生態(tài)失衡、炎癥反應增加、分解代謝增加和肌肉功能惡化。

定期訓練與更好的生物多樣性和對腸道微生物群的有益影響有關。某些研究的證據(jù)支持這樣的觀點，即疲勞訓練可能與有害的微生物后果有關。因此，運動對腸道菌群的影響可能取決于運動的強度和持續(xù)時間。

補充雌激素和褪黑激素對腸道菌群的影響

 促進肌肉骨骼系統(tǒng)健康

腸道細菌與人體細胞的比例因性別而異，女性的比例高于男性。細菌與人體細胞的比例男性為1.3，女性為2.2 。

絕經后女性：厚壁菌門 / 擬桿菌門比例 ↓↓

女性腸道微生物的多樣性也更高。Akkermansia muciniphila在女性中尤其豐富。絕經前女性的厚壁菌門/擬桿菌門比例高于絕經后女性。

絕經前女性中普雷沃菌屬、毛螺菌屬（Lachnospira）、嗜膽菌屬（ Bilophila）的相對豐度低于絕經后女性，同時炎癥水平的 IL-6 和單核細胞趨化蛋白-1 血漿水平也較低。

這表明雌激素可能影響腸道微生物穩(wěn)態(tài)和免疫的調節(jié)。與此同時，腸道菌群失衡也會影響雌激素活性。

絕經后雌激素水平下降，對腸道屏障和骨骼健康造成損害

如前所述，腸道微生物群通過分泌 β-葡萄糖苷酶來調節(jié)雌激素，當這一過程因腸道菌群失調（其特點是微生物多樣性減少）而受到損害時，會導致循環(huán)雌激素減少，從而影響骨骼代謝。

非卵巢雌激素更多地受到腸道微生物組的影響，這可能是絕經后婦女更容易患骨質疏松的原因之一。因此，維持腸道穩(wěn)態(tài)對于雌激素的正常分泌和骨代謝的平衡至關重要。

老年人睡眠障礙：與腸道菌群，肌少癥相關

人們認為肌肉骨骼健康的喪失與睡眠障礙有關。同時，在老年人中，較短的睡眠時間與促炎細菌的增加有關，而睡眠質量的改善與Warts microbacteria、Flatcoccus有關。

年輕人睡眠中斷：腸道菌群變化介導促炎狀態(tài)

在年輕人中，睡眠中斷對腸道微生物組成的影響，特別是有益的厚壁菌門與擬桿菌門的比例，仍然是矛盾且不清楚的。這項研究不僅將加深對肌肉減少癥的多種影響因素的理解，而且還可以對這種復雜的情況提供更全面的看法。

當睡眠不佳時，腸道微生物群經常發(fā)生變化，這可能介導睡眠障礙和肌肉減少癥之間的促炎癥狀態(tài)。

這些發(fā)現(xiàn)不僅表明腸道微生物群在睡眠質量和肌肉減少癥之間的相關性中發(fā)揮著重要作用，而且還暗示調節(jié)睡眠的激素（例如褪黑激素）可能是有效的干預目標之一。

褪黑素：調節(jié)睡眠、抗炎抗氧化、保護骨骼肌

褪黑素是另一種調節(jié)睡眠和晝夜節(jié)律的內源性激素，具有抗衰老、抗炎和抗氧化特性，是一種用于疾病治療和骨骼肌質量改善的安全膳食補充劑。褪黑素可減少氧化應激和炎癥，并保護骨骼肌免受氧化損傷。

此外，它還可以改善衰老過程中的肌肉線粒體功能。對老年人的研究也表明褪黑激素水平與肌肉力量之間存在顯著相關性。

褪黑素：逆轉睡眠剝奪小鼠的腸道菌群失衡

有趣的是，睡眠剝奪小鼠的腸道菌群減弱，益生菌種類有限。有趣的是，褪黑素治療逆轉了這種異常的微生物組組成。褪黑激素可以改善動物和人類的腸道微生物群。口服褪黑激素補充劑可以減少脂質積累，逆轉腸道微生物群失衡，并改善腸道菌群的多樣性。

褪黑素：改善腸道生態(tài)失衡，恢復SCFA水平

高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠腸道中SCFA水平顯著降低，但在補充褪黑激素后恢復。此外，高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠補充褪黑素可以有效改善腸道生態(tài)失衡，褪黑素可以改變厚壁菌門與擬桿菌門的比例，增強肥胖小鼠的腸粘膜功能。

褪黑素：減輕胰島素抵抗，參與骨代謝

同時，補充褪黑激素減輕了小鼠因低度炎癥和高脂肪飲食攝入引起的胰島素抵抗。褪黑激素可以調節(jié)胰島素敏感性，因此在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和調節(jié)葡萄糖代謝方面具有關鍵作用。

褪黑素還可通過激活核因子紅細胞 2 相關因子 2 (Nrf2)/過氧化氫酶信號通路抑制破骨細胞形成，從而治療炎癥性骨溶解。

因此，我們可以推斷，褪黑激素可以增強腸道粘膜功能，改善脂質和糖代謝，并通過調節(jié)腸道微生物群失調促進 SCFA 的產生，從而最終增強肌肉骨骼系統(tǒng)的功能。

光生物調節(jié)對腸道菌群的影響

促進肌肉骨骼系統(tǒng)健康

作為一種局部治療，光生物調節(jié)在臨床上用于治療各種病癥，包括肌肉疲勞、關節(jié)和肌腱炎癥以及傷口和骨折愈合。

光生物調節(jié)：腸道菌群多樣性↑↑

對健康小鼠腹部照射PBM后，小鼠腸道菌群發(fā)生顯著變化，腸道菌群多樣性也顯著增加。這種效果在每周接受 3 次紅光治療的小鼠中最為明顯，但在接受單次紅光治療的小鼠中則不明顯。

近紅外光比紅光發(fā)揮更顯著的效果

近紅外照射后，小鼠腸道菌群中益生菌的比例顯著增加，并且治療還調節(jié)了與腸道菌群失衡相關的細菌豐度；這種作用可能歸因于 PBM 對腸道微生物群的抗炎和氧化還原信號作用。

紫外線輻射：影響腸道菌群，維生素D和鈣吸收，促進骨骼健康

紫外線輻射也會影響骨質流失大鼠模型中的腸道微生物群結構和功能。除了抗炎作用外，紫外線輻射還可以通過誘導維生素D合成和腸道鈣吸收來調節(jié)骨代謝，從而促進骨形成、減少骨吸收、增強骨礦物質密度。該證據(jù)表明，盡管沒有太多直接證據(jù)，但 PBM 仍然顯示出通過調節(jié)腸道菌群失衡維持肌肉骨骼系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的潛在作用。PBM 有潛力作為輔助療法（與飲食和運動一起）來平衡微生物組并促進肌肉骨骼健康。

包括運動、電針和補充益生菌在內的生活方式干預措施對腸道微生物群有直接影響，改變其組成和功能，改善疼痛和生活質量，這為患有多種慢性疾病的患者開辟了新的治療機會的創(chuàng)新途徑。

05

結 語

腸道和骨骼之間的跨學科作用越來越引起骨生物學領域的關注。腸道菌群調節(jié)肌肉骨骼健康的潛在機制包括蛋白質、能量、血脂、糖代謝、炎癥水平、神經肌肉連接性和線粒體功能。

腸道菌群的組成和代謝變化可能會影響肌肉骨骼系統(tǒng)的功能。腸道菌群失衡增加促炎因子水平，激活氧化應激途徑，減少肌肉質量，影響骨形成和吸收。

腸道菌群調節(jié)的個性化治療對于肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的治療來說既困難又充滿希望。

臨床應用，還需深入研究

在糞便移植的臨床研究中，現(xiàn)有的薈萃分析對糞便移植對85種疾病的治療效果進行綜述發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究是在傳染病和腸道疾病方面進行的，而與肌肉骨骼健康直接相關的研究很少。

不同人群的年齡、遺傳背景、生活方式等背景下，腸道微生物群變化可能會匯聚成不同的病理微生物群模式，這些復雜的相互作用需要進行大規(guī)模的縱向研究才能解決。

臨床應用剛剛開始，考慮到微生物菌群的復雜性和個體差異，是否適合篩選促進肌肉骨骼健康的細菌，或者基于人類糞便細菌移植的個體化治療；無論是腸道微生態(tài)干預的手段和方法，還是腸道微生態(tài)干預的效果，都還需要大量的臨床證據(jù)來支持，需要共同努力才能實現(xiàn)。

多種干預措施，組合探索

基于腸道菌群在肌肉骨骼系統(tǒng)中的作用機制，可以采用不同的干預措施，如益生菌、益生元、維生素和膳食鈣等，改善腸道菌群的組成和代謝，增強肌肉骨骼系統(tǒng)功能。

此外補充雌激素和褪黑激素以及光生物調節(jié)等新興方法已顯示出調節(jié)腸道微生物群和促進肌肉骨骼健康的潛力，特別是聯(lián)合使用時。各種合理干預方法的組合應用也是一種有意義的探索。

包括運動在內的生活方式干預措施對腸道微生物群有直接影響，改變其組成和功能，這為患有多種慢性疾病的患者開辟了新的治療機會的創(chuàng)新途徑。

主要參考文獻：

Wang Y, Li Y, Bo L, Zhou E, Chen Y, Naranmandakh S, Xie W, Ru Q, Chen L, Zhu Z, Ding C, Wu Y. Progress of linking gut microbiota and musculoskeletal health: casualty, mechanisms, and translational values. Gut Microbes. 2023 Dec;15(2):2263207. 

Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol.2016;14(8):e1002533. 

Petermann-Rocha F, Balntzi V, Gray SR, Lara J, Ho FK, Pell JP, Celis‐Morales C. Global prevalence of sarcopenia and severe sarcopenia: a systematic review and meta-analysis. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022;13(1):86–35. 

Ayers C, Kansagara D, Lazur B, Fu R, Kwon A, Harrod C. Effectiveness and safety of treatments to prevent fractures in people with low bone mass or primary osteoporosis: a living systematic review and network meta-analysis for the American college of physicians. Ann Intern Med. 2023;176(2):182–195. 

Wei J, Zhang Y, Hunter D, Zeng C, Lei G. The gut microbiome-joint axis in osteoarthritis. Sci Bull (Beijing). 2023;68(8):759–762. 

Dey P, Chaudhuri SR, Efferth T, Pal S. The intestinal 3M (microbiota, metabolism, metabolome) zeitgeist - from fundamentals to future challenges. Free Radic Biol Med. 2021;176:265–285. 

Gilbert JA, Blaser MJ, Caporaso JG, Jansson JK, Lynch SV, Knight R. Current understanding of the human microbiome. Nat Med. 2018;24(4):392–400. 

Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The human microbiome project. Nature. 2007;449(7164):804–810. 

Fan Y, Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat Rev Microbiol. 2021;19(1):55–71. 

Delzenne NM, Neyrinck AM, Backhed F, Cani PD. Targeting gut microbiota in obesity: effects of prebiotics and probiotics. Nat Rev Endocrinol. 2011;7(11):639–646. 

Ma Q, Li Y, Li P, Wang M, Wang J, Tang Z, Wang T, Luo L, Wang C, Wang T, et al. Research progress in the relationship between type 2 diabetes mellitus and intestinal flora. Biomed Pharmacother. 2019;117:109138. 

Lynch SV, Pedersen O, Phimister EG. The human intestinal microbiome in health and disease. N Engl J Med. 2016;375(24):2369–2379. 

Ridaura V, Belkaid Y. Gut microbiota: the link to your second brain. Cell. 2015;161(2):193–194. 

Chen Y, Zhou J, Wang L. Role and mechanism of gut microbiota in human disease. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:625913.

Dinan TG, Cryan JF. Brain-gut-microbiota axis and mental health. Psychosom Med. 2017;79(8):920–926. 

Hu X, Wang T, Jin F. Alzheimer’s disease and gut microbiota. Sci China Life Sci. 2016;59(10):1006–1023. 

Witkowski M, Weeks TL, Hazen SL. Gut microbiota and cardiovascular disease. Circ Res. 2020;127(4):553–570. 

Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F, Liang S, Zhang W, Guan Y, Shen D, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490(7418):55–60.

Moludi J, Maleki V, Jafari-Vayghyan H, Vaghef-Mehrabany E, Alizadeh M. Metabolic endotoxemia and cardiovascular disease: a systematic review about potential roles of prebiotics and probiotics. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2020;47(6):927–939.

Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Backhed F. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell. 2016;165(6):1332–1345.

Bana B, Cabreiro F. The microbiome and aging. Annu Rev Genet. 2019;53(1):239–261.

Strasser B, Wolters M, Weyh C, Kruger K, Ticinesi A. The effects of lifestyle and diet on gut microbiota composition, inflammation and muscle performance in our aging society. Nutrients. 2021;13(6):2045. 

本文由“健康號”用戶上傳、授權發(fā)布，以上內容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務，如有轉載、侵權等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關知識

腸道菌群失調平時飲食如何調節(jié)？
貓狗腸道菌群—“主子們”的健康新領域
健康新知｜低碳飲食減重的決定因素竟然是腸道菌群？
人腸道產甲烷菌與腸道健康
Nature首次證實：節(jié)食會改變腸道菌群組成，增加致病菌
蛋白質基于調節(jié)腸道微生物群的健康作用研究進展
個體腸道菌群是精準營養(yǎng)干預代謝健康成功的基礎
母親腸道菌群和飲食習慣對新生兒生長發(fā)育的影響
頂刊綜述丨NAT REV MICROBIOL (IF:78): 膽汁酸和腸道微生物群: 代謝相互作用和對疾病的影響
對抗肌肉衰老，澳維諾持續(xù)引領健康力

網址: 優(yōu)化腸道菌群——對抗肌肉減少和骨質流失 http://m.u1s5d6.cn/newsview117320.html