Nature Reviews Endocrinology 綜述

代謝典藏 |Nature綜述：脂肪代謝全攻略 （上篇）

撰文 | 許賽男 陳俊桐 王賽男 胡天惠 邱瑾

編輯 | 孟美瑤

引言

         古人曰：春天不減肥，夏天徒傷悲！那么怎么減？如何減？孫子兵法來起步——知己知彼，百戰(zhàn)不殆。減肥之前先來了解你身上的小肉肉吧（白色脂肪），福利來嘍！2021年2月24日在Nature Reviews Endocrinology上在線發(fā)表的一篇標題為 “Lipid and glucose metabolism in white adipocytes: pathways, dysfunction and therapeutics” 的綜述，以溫故而知新的方式，將脂肪細胞最新研究進展娓娓道來。

        關(guān)于脂肪細胞你所需知道的大部分知識都在里面啦！快來和小編一起圍觀吧。

  ▼ 關(guān)鍵點（Key points）

白色脂肪細胞的大小和周轉(zhuǎn)率是人體全身胰島素敏感性和心血管代謝表型的決定因素。

白色脂肪細胞專門用于脂肪儲存和動員，其中涉及的脂質(zhì)代謝途徑與控制葡萄糖胞內(nèi)命運的途徑緊密相連。

在一些脂肪庫中，存在白色和米色脂肪細胞間的雙向轉(zhuǎn)換，米色脂肪可通過UCP1（解偶聯(lián)蛋白1）依賴和UCP1非依賴的氧化途徑進行能量耗散。

白色脂肪細胞代謝途徑可調(diào)控蛋白質(zhì)和脂類的分泌，對炎癥和胰島素敏感性有局部和全身性的影響。脂肪細胞代謝為心血管代謝疾病和癌癥相關(guān)疾病的治療提供了潛在的靶點。未來的研究重點包括深入描述脂肪細胞在不同解剖位置、年齡、性別和生理節(jié)律中的多樣性。摘要 

在哺乳動物中，白色脂肪細胞是一種專門儲存（以甘油三酯形式）和調(diào)動（以脂肪酸形式）能量的細胞，其代謝脂肪組織維持全身能量平衡有重要作用。白色脂肪代謝功能障礙是胰島素抵抗和相關(guān)代謝紊亂發(fā)生發(fā)展中的重要事件。本文總結(jié)了近期白色脂肪細胞中脂質(zhì)和糖代謝途徑研究的新進展。我們調(diào)研了大量脂肪細胞肥大在人類中關(guān)鍵作用以及脂肪細胞和體內(nèi)脂質(zhì)周轉(zhuǎn)速度的相關(guān)文獻，在分子水平上，總結(jié)了新發(fā)現(xiàn)的調(diào)控因子，以及在不同生理狀態(tài)下，各代謝途徑之間的互作是如何精密調(diào)控脂肪酸和葡萄糖的合成與分解代謝的；肥胖相關(guān)代謝性疾病、脂肪萎縮、癌癥和癌癥相關(guān)惡質(zhì)癥等疾病發(fā)生過程中所涉及的代謝改變；并提出在研究過程中的諸多挑戰(zhàn)：包括如何確定不同年齡、不同位置的白色脂肪細胞的異質(zhì)性以及如何建立起節(jié)律調(diào)控和脂質(zhì)代謝之間的聯(lián)系。靶向白色脂肪代謝能夠?qū)崿F(xiàn)病人的精準分類，為將來提供更廣泛的潛在治療方式。

   ▼ 名詞解釋

脂肪組織肥大——脂肪組織通過脂肪細胞尺寸的增加而擴張。

脂肪組織增生癥——脂肪組織通過產(chǎn)生新的脂肪細胞而擴張。M1樣巨噬細胞——巨噬細胞的亞型，其特征是分泌促炎細胞因子和趨化因子，如IL-6和腫瘤壞死因子。脂噬——脂滴被自噬小體吞噬后，自噬小體與溶酶體融合，脂滴內(nèi)的三酰甘油被溶酶體內(nèi)的酸性脂肪酶水解的過程。米色脂肪細胞——也稱為棕白色（Brite）脂肪細胞。一種位于白色脂肪庫的產(chǎn)熱脂肪細胞亞型中，具有獨特的散熱能力。細胞焦亡——由促炎信號和隨后激活的NLRP3炎性小體觸發(fā)的細胞死亡。脂質(zhì)運載蛋白——負責在循環(huán)中運輸疏水分子（如脂質(zhì)、類固醇和維甲酸）的小細胞外蛋白。WAT研究歷史 

白色脂肪組織（WAT）最開始被認為是一種主要起到保溫作用的惰性組織，但自二十世紀中期起，WAT在能量平衡中的作用越來越被重視，因為它能夠利用葡萄糖，并且還能儲存和釋放富含能量的脂肪酸（圖1）。脂質(zhì)主要以三酰甘油（TAG）的形式，以單房脂滴形態(tài)儲存在成熟白色脂肪細胞中，在其他細胞（包括棕色脂肪）中則以多房脂滴形態(tài)儲存。在1964年，膠原酶的發(fā)現(xiàn)為TAG代謝的研究鋪平了道路，研究人員通過膠原酶消化從體內(nèi)分離出相當純凈的脂肪細胞到體外培養(yǎng)，讓人們更了解TAG的攝取、合成和水解（脂解）過程；1976年發(fā)現(xiàn)了肥大的脂肪細胞中存在葡萄糖代謝缺陷；1980年發(fā)現(xiàn)了胰島素刺激脂肪細胞中葡萄糖運輸機器向質(zhì)膜轉(zhuǎn)移的機制；20世紀90年代初，人們了解到WAT是一個內(nèi)分泌和炎癥器官，特別是隨著瘦素和脂聯(lián)素的發(fā)現(xiàn)，為這一領(lǐng)域的研究增加了新的維度。同時，有關(guān)WAT是一個主要的代謝調(diào)節(jié)器的研究也在不斷拓展。

在WAT包含的多種細胞類型（BOX1）中，脂肪細胞是專門調(diào)節(jié)能量代謝的一類細胞。代謝改變促使脂肪細胞由正常向功能失調(diào)狀態(tài)轉(zhuǎn)變，并導(dǎo)致全身性的代謝失調(diào)。這篇綜述重點介紹了目前白色脂肪細胞中葡萄糖和脂質(zhì)代謝途徑，以及在WAT過剩（如肥胖和相關(guān)的2型糖尿?。═2DM）或WAT貧乏（如脂肪營養(yǎng)不良和惡質(zhì)癥）情況下所導(dǎo)致的機體功能障礙。此外，作者還討論了針對白色脂肪代謝的治療前景以及該研究領(lǐng)域的一些還未解決的問題。

圖1：白色脂肪組織重要研究進展時間表。該圖展示了在2020年8月使用PubMed檢索以下詞匯所找到的出版物數(shù)量："adipocyte "或 "fat cell "或 "adipose tissue"[標題/摘要]; ATGL，脂肪甘油三酯脂肪酶；HSL，激素敏感脂肪酶；MGL，單甘酯脂肪酶；PPAR，過氧化物酶體增殖物激活受體；TNF，腫瘤壞死因子；TZDs，噻唑烷二酮類藥物。

   ▼ BOX1：白色脂肪組織中細胞類型的多樣性

WAT包含多種類型的細胞，扮演著多種角色與功能。白色脂肪細胞是白色脂肪中最經(jīng)典的細胞，白色脂肪的顏色便因其而來。脂肪細胞專門參與新陳代謝過程，特別是以TAG的形式儲存化學(xué)能并以脂肪酸的形式釋放。

葡萄糖代謝途徑與脂質(zhì)代謝是相關(guān)聯(lián)的，特別是通過脂肪酸和甘油的從頭合成。根據(jù)解剖位置和生理條件（如寒冷環(huán)境或特定季節(jié)）的不同，白色脂肪庫中含有不同數(shù)量的米色脂肪細胞，這些米色脂肪細胞可能來源于前體細胞的分化或白色脂肪細胞與米色脂肪細胞可逆的相互轉(zhuǎn)化。米色脂肪細胞中富集線粒體，并具有幾種允許能量以熱量形式消散的途徑。

WAT的血管基質(zhì)組分（SVF）中包含免疫細胞和非免疫細胞。非免疫細胞包括祖細胞和內(nèi)皮細胞。祖細胞具有分化為白色或米色脂肪細胞的潛力，并與成纖維細胞一起，在細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和纖維化中發(fā)揮重要作用。內(nèi)皮細胞構(gòu)成內(nèi)皮層，為血液和脂肪之間提供屏障和物質(zhì)交換場所起著關(guān)鍵的作用。在WAT中有豐富的免疫細胞種類，其中巨噬細胞數(shù)量最多。

最初將脂肪組織巨噬細胞分為促炎細胞和抗炎細胞的二元分類現(xiàn)在已經(jīng)不是很準確了。如已發(fā)現(xiàn)一些巨噬細胞專門清除脂質(zhì)，其他髓系細胞（如樹突狀細胞和中性粒細胞）和各種淋巴細胞群參與免疫反應(yīng)和組織重塑。

脂肪細胞和SVF組分的一些細胞類型（特別是巨噬細胞）分泌被稱為脂肪因子的多肽（如瘦素、脂聯(lián)素、RBP4、FABP4和腫瘤壞死因子）以及被稱為脂因子的脂質(zhì)分子（如羥脂肪酸的脂肪酸酯和12,13-diHOME）。這些因子可以局部作用于鄰近細胞（旁分泌作用）或遠程作用于其他器官的細胞(內(nèi)分泌作用）。此外，免疫細胞和內(nèi)皮細胞可與局部神經(jīng)纖維交流。這種相互作用可以通過引發(fā)神經(jīng)-體液信號來調(diào)節(jié)全身代謝。

 脂肪細胞大小和周轉(zhuǎn)率

 

細胞大小和周轉(zhuǎn)率是決定白色脂肪細胞代謝和脂肪量的主要因素，其改變與病理狀態(tài)密切相關(guān)（圖2a,b）。自從20世紀60年代末和70年代開發(fā)出測定脂肪細胞大小的方法以來，研究人員發(fā)現(xiàn)無論是同一個體的不同脂肪之間，還是不同個體之間的脂肪細胞大小差異很大，平均脂肪細胞大小會隨體重的改變而改變。從臨床角度而言，最顯著的是脂肪細胞大小與心血管代謝狀態(tài)間的關(guān)系。眾多研究表明大的脂肪細胞增大與心血管代謝紊亂間的相關(guān)性，包括罹患T2DM的風(fēng)險，以及與胰島素抵抗、血脂紊亂和高血壓相關(guān)（BOX2）。脂肪組織可以通過兩種方式變大，即脂肪組織肥大（肥大性WAT）或脂肪組織增生（增生性WAT）（圖2b）。肥大型WAT的特點是脂肪細胞大，其可以通過兩種方式來累積脂質(zhì)，即形成少量大脂肪細胞，或在已存在的脂肪細胞中儲存更多的脂質(zhì)。增生性WAT的特點是比正?；蚍蚀笮訵AT脂肪細胞數(shù)量更多、脂肪細胞直徑更小。這是因為在脂質(zhì)增加過程中，隨著前體細胞分化，產(chǎn)生了更多的小脂肪細胞。在人類中，這兩種脂肪組織形態(tài)與體重無關(guān)，肥胖癥患者中通常同時存在WAT肥大和WAT增生。WAT肥大與較差的心血管代謝指數(shù)相關(guān)。

新生脂肪細胞的形成和分化是一個復(fù)雜的過程，受多種信號通路的調(diào)控，例如：核受體過氧化物酶體增殖體激活受體-γ（PPARγ）、它的共激活物PGC1α以及Wnt和Notch信號通路。小鼠實驗為研究脂肪分化的調(diào)控提供有力支持。該過程被低穩(wěn)態(tài)氧化應(yīng)激通過改變脂肪細胞前體的線粒體功能而抑制。肥胖小鼠中的脂肪分化至少部分由機械敏感的陽離子通道Piezo1和FGF1信號通路所介導(dǎo)。通過特異性基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞胰島素受體對脂肪細胞的周轉(zhuǎn)率有重要影響。最后，乳腺脂肪細胞周轉(zhuǎn)率的調(diào)控具有其獨特性。這些細胞在懷孕階段去分化，并在哺乳階段保持去分化狀態(tài)。斷奶后，去分化細胞增殖并重新分化為脂肪細胞。目前在小鼠和人類中發(fā)現(xiàn)了脂肪前體細胞的多種來源，在人類中的來源之一是骨髓干細胞。平均而言，骨髓前體細胞貢獻了總脂肪細胞庫的10%，而在肥胖癥中這一數(shù)字會增長一倍（圖2a）。

脂肪的解剖學(xué)位置也會影響脂肪組織特征。皮下WAT占人體總脂肪的80%以上，而內(nèi)臟脂肪在女性和男性中分別占人體總脂肪的10%和20%。內(nèi)臟脂肪庫雖然較小，但通常被認為比較大的皮下脂肪庫更有害，因為內(nèi)臟WAT肥大常與胰島素抵抗和心血管代謝紊亂有關(guān)。然而，不同區(qū)域的脂肪組織也會造成不同的病理結(jié)果。有研究表明，內(nèi)臟脂肪細胞肥大主要與血脂異常有關(guān)，而皮下脂肪細胞肥大主要與胰島素抵抗有關(guān)。此外，皮下WAT里的脂肪細胞縮小后可提高肥胖癥患者的胰島素敏感性。在內(nèi)臟WAT中，脂肪細胞肥大與M1型巨噬細胞或B細胞介導(dǎo)的炎癥間的關(guān)系可能與胰島素抵抗有關(guān)，而在皮下WAT中不存在這種關(guān)系。值得注意的是，脂肪細胞大小和臨床表型之間并不一定具有因果聯(lián)系，但脂肪細胞大小與T2DM間的關(guān)系是個例外：前瞻性研究發(fā)現(xiàn)皮下脂肪細胞增大會增加罹患T2DM的風(fēng)險。

整體來看，WAT重量是由脂肪細胞和脂質(zhì)的周轉(zhuǎn)速度共同決定的。通過研究自由活動生物個體DNA中大氣14C的摻入，在體研究細胞周轉(zhuǎn)率方面的工作取得了突破性進展。該方法已被用于確定人類皮下脂肪細胞的年齡和周轉(zhuǎn)率，發(fā)現(xiàn)平均每年這些細胞會有10%被更新。在肥胖癥中，由于脂肪生成速度變快，全身脂肪細胞的周轉(zhuǎn)率增加了約兩倍。重要的是，WAT肥大與較低的新生脂肪細胞產(chǎn)生率有關(guān)，這一現(xiàn)象不收體脂大小影響。

   ▼ BOX2：胰島素抵抗

胰島素抵抗是一種以胰島素介導(dǎo)的葡萄糖和脂質(zhì)代謝調(diào)控障礙為特征的病理生理狀態(tài)。在這種病理狀態(tài)下，胰島素在骨骼肌和WAT中刺激葡萄糖攝取的效率降低，在肝臟中則失去了抑制內(nèi)源性葡萄糖生成的能力。由于胰島素的抗脂解作用減弱，胰島素抵抗也導(dǎo)致WAT不受控制地釋放脂肪酸。

胰島素抵抗可以是器官特異性的（如影響肝臟而不影響骨骼肌，反之亦然）或通路特異性的（對肝臟糖異生的影響受損而不影響脂質(zhì)從頭合成）。這種選擇性被認為是因為不同的分子缺陷會不同程度的影響胰島素信號通路。

目前的觀點認為，脂肪細胞功能障礙是胰島素抵抗的早期主要事件，因為WAT會通過改變代謝通量影響肝臟和骨骼肌。然而，不同代謝器官功能障礙的動力學(xué)在人類中尚不清楚。腸道（通過微生物群和消化相關(guān)功能）以及大腦（通過神經(jīng)內(nèi)分泌控制新陳代謝）也可能在胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用。

胰島素抵抗導(dǎo)致胰島β細胞負擔增加，胰島β細胞會更多的分泌胰島素作為對胰島素失去敏感性的一種補償機制。當β細胞功能下降時，空腹和餐后血糖水平升高，是2型糖尿病發(fā)病的信號。在其他多種病理條件下也存在胰島素抵抗現(xiàn)象，如多囊卵巢綜合征、脂肪營養(yǎng)不良、非酒精性脂肪性肝病、心血管疾病和某些癌癥。

白色脂肪細胞的脂質(zhì)周轉(zhuǎn)

 

14C方法被進一步用于確定人類脂肪細胞內(nèi)脂質(zhì)的年齡和周轉(zhuǎn)參數(shù)（圖2c）。人類脂肪細胞中的脂質(zhì)在其約10年的壽命中平均更新6次，使用多同位素成像質(zhì)譜法也印證了這一事實。通過脂齡數(shù)據(jù)建?？梢源_定脂肪細胞脂質(zhì)存儲（即脂質(zhì)輸入;Kin）和去除（即脂質(zhì)輸出;Kout）的速度。橫斷面研究表明，體重增加與皮下脂肪細胞的脂齡增加（周轉(zhuǎn)率降低）有關(guān)，這一現(xiàn)象在超重人群中已經(jīng)存在，并由于Kin增加和Kout降低共同導(dǎo)致。

在內(nèi)臟區(qū)域，只有嚴重肥胖的個體才會出現(xiàn)脂質(zhì)周轉(zhuǎn)率下降的現(xiàn)象。這種區(qū)域性差異可能解釋了為什么在超重或肥胖的個體中，內(nèi)臟的脂質(zhì)動員通常比皮下WAT更快，也可以部分解釋為什么內(nèi)臟脂肪比皮下脂肪更有害，因為內(nèi)臟脂肪活躍的高脂肪酸輸出通過門靜脈輸送到肝臟，從而對肝臟代謝產(chǎn)生直接影響。對皮下WAT的縱向研究表明，無論體重如何變化，隨著年齡的增長，脂質(zhì)周轉(zhuǎn)率都會下降（即脂齡增加）。如果Kout的減少沒有被Kin的減少所抵消，那么身體脂肪將隨著時間的推移而積累（圖2c）。

在減重手術(shù)后體重明顯下降的肥胖癥患者中，脂肪細胞脂質(zhì)周轉(zhuǎn)率增加能使其術(shù)后的體重減輕得以維持；相反，那些脂質(zhì)周轉(zhuǎn)率沒有增加的患者，長期而言體重依舊會回升。此外，有胰島素抵抗的個體和有家族性或常見的血脂異常情況的患者，脂肪細胞脂質(zhì)周轉(zhuǎn)率降低。這些數(shù)據(jù)凸顯了脂肪細胞和脂質(zhì)周轉(zhuǎn)的重要性，但在生理和病理狀態(tài)下，這兩個過程的短期調(diào)控在很大程度上仍然未知。

圖2：人類白色脂肪組織周轉(zhuǎn)率。脂肪細胞形成與病理情況之間的聯(lián)系示意圖。a. 脂肪細胞生成和死亡是兩個不間斷發(fā)生的事件。祖細胞在脂肪庫內(nèi)的不同壁龕(niche)中增殖，這些細胞一部分來源于骨髓。在肥胖癥中，新的大脂肪細胞和/或小脂肪細胞生成率增加。當這一生成率降低時，形成的脂肪細胞變少，但脂肪細胞會更大，這一過程被稱為肥大(hypertrophy)。b. 脂肪重量可以通過兩種方式增加。一種是肥大（hypertrophy），形成一定數(shù)量的大脂肪細胞的或脂質(zhì)在已有脂肪細胞中累積。另一種是增生（hyperplasia），前體細胞增殖并分化成大量的小脂肪細胞。脂肪細胞肥大與不良的心血管代謝表型有關(guān)，而相同脂肪重量下的脂肪細胞增生則對身體有好處。c. 脂肪細胞脂質(zhì)周轉(zhuǎn)速率隨年齡增長而降低，證據(jù)是隨年齡增加，脂齡逐漸增加。這一速率的降低使得脂肪細胞的脂質(zhì)去除率（Kout）下降。如果Kout的降低被脂質(zhì)儲存率（Kin）的降低所抵消，則脂肪重量保持不變，而如果Kin不降低（或增加），則脂肪重量會隨著時間的推移而增加。

脂肪儲存

 

儲存在脂肪細胞中的大部分脂肪酸來源于循環(huán)血中的TAG。循環(huán)系統(tǒng)中的TAG通常由血漿脂蛋白轉(zhuǎn)運，如極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（圖4）。這些TAG被脂蛋白脂酶（LPL）水解后，脂肪酸迅速進入脂肪細胞，其轉(zhuǎn)運既可以通過被動擴散，也可以通過蛋白質(zhì)（脂肪酸轉(zhuǎn)運體）介導(dǎo)的主動運輸。脂肪酸轉(zhuǎn)位酶CD36位于質(zhì)膜脂質(zhì)微區(qū)，與質(zhì)膜上的脂肪酸結(jié)合蛋白協(xié)同作用，促進長鏈脂肪酸的攝取。隨后，脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白和長鏈?；o酶A合成酶介導(dǎo)脂肪酸轉(zhuǎn)運并將其?；癁轷；o酶A衍生物，進而與甘油-3-磷酸骨架發(fā)生酯化反應(yīng)，最終以TAG的形式儲存在脂滴中。脂肪儲存過程受到胰島素的激活（圖4）。在飽食狀態(tài)下，葡萄糖通過糖酵解產(chǎn)生甘油-3-磷酸，甘油-3-磷酸可進一步與脂肪酸發(fā)生酯化作用，該酯化過程可看作甘油-3-磷酸的逐步激活過程，即在細胞質(zhì)基質(zhì)中通過一系列酶的串聯(lián)反應(yīng)，即甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶、1-?；?甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶（AGPAT2）、磷脂酸磷酸酶（也稱為lipins）和二?；视王；D(zhuǎn)移酶（DGATs）的順序作用來進行。眾多證據(jù)表明，大蛋白間的相互聚集能夠各個酶促反應(yīng)通路的區(qū)域化和如底物及中間產(chǎn)物的局部高濃度，利于反應(yīng)的高效進行。然而，對將脂肪酸和?；o酶A恰當?shù)膶?dǎo)入到白色脂肪細胞特定途徑的蛋白質(zhì)復(fù)合物仍了解不多。在脂肪形成途徑中，DGATs是重要的調(diào)節(jié)因子，能夠催化DAG轉(zhuǎn)化為TAG。有研究發(fā)現(xiàn)，在正常飲食的條件下，脂肪中特異性敲除Dgat1或Dgat2的小鼠脂肪發(fā)育依然正常，說明任一種DGATs亞型均能支持TAG生成和儲存。但在HFD條件下，脂肪特異性Dgat1敲除小鼠的WAT存儲量略微降低，并存在脂質(zhì)在肝臟和骨骼肌中的異位沉積和胰島素抵抗，而脂肪特異性Dgat2敲除小鼠中不存在這樣的現(xiàn)象。DGAT1可能在脂質(zhì)分解增加的情況下促進脂肪酸再酯化，從而抑制脂肪酸誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和脂肪細胞炎癥，從而緩解胰島素抵抗。

除了上述的外源性脂肪合成途徑外，脂肪細胞中儲存的脂肪酸通過內(nèi)源性合成而來自葡萄糖，這一途徑被稱為脂質(zhì)從頭生成（DNL）（圖4）。葡萄糖通過胰島素敏感的GLUT4和非胰島素敏感的GLUT1轉(zhuǎn)運到脂肪細胞中，并通過糖酵解和三羧酸循環(huán)（TCA）代謝產(chǎn)生DNL所需的檸檬酸。進而在ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC1）作用下分別產(chǎn)生乙酰輔酶A和丙二酰輔酶A，它們是長鏈脂肪酸的前體分子，可在脂肪酸合酶（FASN）作用下合成棕櫚酸。此外，在白色脂肪細胞中，乙酰輔酶A也可以通過酰基輔酶A合成酶（ACSS2）轉(zhuǎn)化乙酸來生成。在各種生理病理狀態(tài)下，ACLY和ACSS2這兩種內(nèi)源性脂肪合成途徑對乙酰輔酶A庫的相對貢獻仍不清楚。隨后，由脂肪酸延長酶和去飽和酶修飾新合成的棕櫚酸的長度和不飽和程度。在體內(nèi)，由于肝臟新合成的脂肪酸會被轉(zhuǎn)運到脂肪組織并以TAG的形式儲存，故脂肪組織DNL程度的評估因為肝臟DNL的貢獻而變得復(fù)雜。在長期葡萄糖輸注的情況下，人類脂肪組織中觀察到脂肪酸的從頭合成。但在日常生活中，人體脂肪組織來源于脂肪DNL的脂肪酸很有限。

脂肪動員

 

      在能量匱乏的狀態(tài)下（如禁食和鍛煉），伴隨著TAG的水解，WAT脂滴中的脂質(zhì)被大量動員。神經(jīng)內(nèi)分泌對脂質(zhì)分解的調(diào)控以及相關(guān)的信號通路已在其他綜述中闡述。在人類脂肪細胞中，兒茶酚胺、利鈉肽和胰島素是脂解過程的主要激素調(diào)節(jié)因子(圖3)。此外，許多自分泌和旁分泌因子通過激活G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮抗脂解作用；局部產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)，特別是腫瘤壞死因子，可以通過特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)基礎(chǔ)脂解代謝。

在脂肪細胞中，TAG的分解過程中有三種中性脂肪酶參與。第一種是甘油三酯脂肪酶(ATGL，由PNPLA2編碼)，是TAG水解為DAG（甘油二酯）的主要酶。全身和脂肪細胞特異性Pnpla2基因敲除小鼠均表現(xiàn)出基礎(chǔ)狀態(tài)和響應(yīng)刺激下的脂解代謝顯著減少，在人類脂肪細胞中敲除Pnpla2也觀察到類似現(xiàn)象。人類中導(dǎo)致ATGL失活的突變與脂解信號刺激下甘油和脂肪酸生成率降低，以及會導(dǎo)致肌肉病變的中性脂質(zhì)儲存疾病相關(guān)。與此類疾病有關(guān)的一個出人意料的表現(xiàn)是，攜帶此類突變的人群的體脂含量并沒有明顯改變。第二種酶是激素敏感脂肪酶(HSL，由LIPE編碼)，其作用是水解DAG，但同時也具有TAG水解活性。在小鼠和人類中，全身HSL敲除導(dǎo)致脂肪組織中DAG累積并且對脂解代謝信號刺激的響應(yīng)降低。第三種酶是單甘酯脂肪酶，催化單酰甘油水解成甘油和一分子脂肪酸。關(guān)于單甘酯脂肪酶敲除小鼠的研究表明，HSL也參與白色脂肪組織中單酰甘油的水解。

脂肪酶的活性取決于它們在細胞內(nèi)的定位以及與輔因子的相互作用(圖3)。ATGL定位于脂滴，其活性由多種脂滴相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)。例如，CGI58(由ABHD5編碼)是ATGL響應(yīng)脂解信號并表現(xiàn)出充分酶活性所必需的。在人類和小鼠中，ABHD5基因突變會導(dǎo)致脂肪組織中TAG累積。與此相反，G0S2和FSP27(也稱為CIDEC)可以通過與ATGL直接相互作用來抑制ATGL的活性。周脂素1(Perilipin 1，PLIN1)是脂肪細胞脂滴中的主要蛋白質(zhì)，通過將CGI58猝滅在非激活狀態(tài)來抑制ATGL功能。當受到脂解信號刺激時，PLIN1磷酸化，并使CGI58從PLIN1中釋放，使其能夠與ATGL相互作用。PLIN1還可通過直接與HSL結(jié)合來增加HSL活性。脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP4）也能夠與磷酸化的HSL結(jié)合并移位到脂滴以調(diào)節(jié)HSL的脂解活性。此外，PTRF（由CAVIN1編碼）與caveolin 1（由CAV1編碼）相互作用來穩(wěn)定胞膜窖（質(zhì)膜上的胞膜穴樣內(nèi)陷，能夠控制脂質(zhì)運輸），PTRF進而招募HSL到胞膜窖來促進脂肪分解。人類脂肪細胞表達CIDE家族的另一個成員--CIDEA，其表達水平高于小鼠白色脂肪細胞。CIDEA定位于脂滴來調(diào)控基礎(chǔ)脂解，也可作為轉(zhuǎn)錄輔助因子定位于細胞核。在白色脂肪細胞中，蛋白質(zhì)在脂滴和細胞核之間的穿梭是偶聯(lián)轉(zhuǎn)錄調(diào)控和代謝途徑的一種全新的潛在模式。蛋白質(zhì)組學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與脂滴成熟和脂肪酸儲存有關(guān)的脂滴相關(guān)蛋白質(zhì)，同時也發(fā)現(xiàn)了一些未知蛋白質(zhì)，其功能需進一步研究確認。

除了中性脂肪酶參與的經(jīng)典脂解途徑外，還存在一些其他脂解途徑。體外實驗表明，脂噬（自噬小體吞噬脂滴后，TAG被溶酶體酸性脂肪酶水解）可以促進β腎上腺素能受體刺激的脂解作用。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞特異性Atg7（關(guān)鍵的大自噬基因）敲除小鼠表現(xiàn)出WAT下降，并出現(xiàn)棕色脂肪樣細胞，這一表型可能由脂肪細胞分化受損而不是成熟脂肪細胞的脂解作用受到抑制所造成。此外，有研究顯示存在脂肪酶非依賴的、通過釋放脂滴來源的外泌體樣囊泡來動員脂質(zhì)的途徑。在小鼠體內(nèi)，WAT中每天約1-2%的脂質(zhì)通過外泌體形式釋放?？傊?，近年來不依賴中性脂肪酶的新的脂質(zhì)降解途徑陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。然而，這些途徑在脂滴TAG水解過程中的重要性以及在病理生理條件下的調(diào)控作用仍不清楚。

圖3：白色脂肪中的脂質(zhì)動員。在基礎(chǔ)條件下，胰島素通過激活PDE3B (磷酸二酯酶3B) 降解cAMP來抑制脂解（part a）。cAMP合成的作用則通過激活具有抗脂解作用的偶聯(lián)Gαi的GPCRs來實現(xiàn)。NPRC（利鈉肽受體C）能夠促進ANP（心房利鈉肽）和BNP（腦利鈉肽）的清除，使得這些NPs（利鈉肽）不發(fā)揮脂解作用。由于ATGL激活劑CGI58與脂滴包被蛋白PLIN1 (perilipin1)的相互作用，ATGL催化的TAG水解被限制在最低程度。FSP27和G0S2是ATGL活性的負調(diào)因子。與FSP27一樣，CIDEA也是CIDE家族的成員，調(diào)控基礎(chǔ)脂解。NPs和兒茶酚胺與抑制性受體復(fù)合物（part a）或激活性受體復(fù)合物（part b）結(jié)合后的平衡效果最終決定它們對脂解的凈作用。在刺激條件下，ANP和BNP（通過NPRA）和兒茶酚胺（通過β-腎上腺素能受體與Gαs偶聯(lián)）分別誘導(dǎo)cGMP和cAMP的水平增加(part b)。蛋白激酶PKG和PKA使HSL磷酸化，促使其從胞漿轉(zhuǎn)位到脂滴與PLIN1相互作用。HSL與脂肪酸結(jié)合蛋白FABP4結(jié)合。CGI58從磷酸化的PLIN1中脫離后能夠與ATGL相互作用。ATGL、HSL和單甘油酸脂肪酶（圖中未顯示）)依次催化TAG水解為脂肪酸和甘油，這些脂肪酸和甘油通過專門的轉(zhuǎn)運體從脂肪細胞中釋放出來，或在 TCA循環(huán)中被氧化。PTRF（也稱為cavin1）參與HSL被招募到脂滴的過程，它也與caveolin1（CAV1）一起是胞膜窖的組成型成分，并在胞膜窖參與脂肪酸運輸。

糖代謝

 

多項研究表明，脂肪組織中脂質(zhì)合成酶和同源轉(zhuǎn)錄因子的表達，尤其是碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP），與胰島素敏感性呈顯著的正相關(guān)，提示DNL對脂肪細胞和整體代謝的貢獻不僅僅局限于為脂質(zhì)儲存提供脂肪酸。有證據(jù)表明，DNL能夠調(diào)節(jié)脂肪細胞膜流動性和胰島素信號。DNL也可能與其他代謝途徑相互作用，調(diào)節(jié)脂類物質(zhì)生成，從而調(diào)控全身的胰島素敏感性。此外，脂肪特異性Fasn敲除小鼠實驗表明，DNL的產(chǎn)物不僅參與交感神經(jīng)信號傳遞；還參與白色脂肪細胞轉(zhuǎn)化為米色脂肪細胞過程；并能促進棕色脂肪組織（BAT）的生熱能力。

令人驚訝的是，糖代謝的重要前期反應(yīng)步驟并沒有在脂肪細胞中得到徹底的研究；關(guān)于脂肪細胞糖酵解作用的研究也很少。研究發(fā)現(xiàn)，在禁食和饑餓期間，叉頭轉(zhuǎn)錄因子K1和K2（FOXK1和FOXK2）誘導(dǎo)細胞進行有氧糖酵解，這一細胞代謝重編程導(dǎo)致乳酸生成增加（圖4）。早在30年前，白色脂肪細胞就被認為是乳酸的重要生產(chǎn)者，后來在人類中得到證實，并在近期使用示蹤標記再次得到印證。在體內(nèi)實驗中，果蠅脂肪小體（兼具哺乳動物WAT和肝臟的特征）的乳酸生成障礙能夠增強全身葡萄糖利用率。因此，WAT產(chǎn)生的乳酸似乎影響全身乳酸周轉(zhuǎn)率。乳酸是一種代謝中間物，其可在包括肝臟在內(nèi)的大多數(shù)組織中進入TCA循環(huán)進行糖異生作用。乳酸的產(chǎn)生使糖酵解和TCA循環(huán)解偶聯(lián)，特別是在禁食狀態(tài)下。這種解偶聯(lián)可能會降低全身葡萄糖利用，并成為脂肪細胞中葡萄糖碳命運復(fù)雜調(diào)控的一部分，包括乳酸生成、甘油-3-磷酸合成、DNL和葡萄糖氧化。在對脂肪組織功能異質(zhì)性的研究中，發(fā)現(xiàn)存在糖酵解代謝增強的白色脂肪細胞亞群，以及DNL增加的細胞亞群。這些細胞亞群共存于同一脂肪庫中，但在不同脂肪庫中的相對比例卻不盡相同。雖然WAT的異質(zhì)性已在其他綜述中闡明，但這種異質(zhì)性在病理生理學(xué)中的重要性仍有待進一步確定。

圖4：白色脂肪細胞中的脂質(zhì)儲存和葡萄糖代謝。在脂肪細胞中，GLUT4和GLUT1分別是胰島素敏感型和非胰島素敏感型葡萄糖轉(zhuǎn)運體。在糖酵解過程中，部分葡萄糖分子轉(zhuǎn)變成甘油-3-磷酸（Glycerol-3P），為TAG（三酰甘油）提供骨架。此外，脂肪細胞對機體內(nèi)乳酸的周轉(zhuǎn)率也有重要貢獻。糖酵解以后，葡萄糖可進一步在三羧酸循環(huán)（TCA）中被氧化產(chǎn)生能量或者進入脂肪酸從頭合成途徑(DNL)轉(zhuǎn)化為脂肪酸。DNL受胰島素控制，在ACLY（ATP檸檬酸裂解酶）、ACC1（乙酰輔酶A羧化酶）、FASN（脂肪酸合酶）的順序作用下合成棕櫚酸（Palmitic acid），隨后ELOVL6（極長鏈脂肪酸延長酶6）和SCD（硬脂酰輔酶A去飽和酶）分別修飾新合成的棕櫚酸的長度和不飽和度。DNL產(chǎn)生的脂肪酸可被用于細胞膜磷脂的組成成分，可以充當胞外信號分子，也可以以TAG的形式儲存在脂滴中（但相較于外源脂肪酸略少）。胰島素通過激活LPL(脂蛋白脂酶)來促進脂肪酸載脂蛋白的水解，使得脂肪酸通過特定的脂肪酸轉(zhuǎn)運體進入細胞。同時，胰島素還能促進脂肪酸的酯化，酯化反應(yīng)通過ACS（脂酰CoA合成酶），GPAT（甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶）、AGPAT（1-?；?甘油-3-磷酸酰基轉(zhuǎn)移酶）、PAP（磷脂酸磷酸酶，也稱為lipin）和DGAT（二?；视王；D(zhuǎn)移酶）的順序作用來進行。ER：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；MCT：單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白。

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