一次偶然的劇烈運(yùn)動(dòng)后，運(yùn)動(dòng)部位的肌肉會(huì)又酸又痛。很多人認(rèn)為，這背后的“罪魁禍?zhǔn)住笔侨樗帷?/p>

從癌癥研究的角度看，乳酸遠(yuǎn)比我們認(rèn)為的復(fù)雜——乳酸可能與癌癥伴發(fā)的惡病質(zhì)有驚人的聯(lián)系。

近日，中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的循環(huán)乳酸水平升高可能是產(chǎn)生癌癥惡病質(zhì)、讓患者暴瘦的“真兇”。它使得患者對(duì)癌癥治療耐受性降低，生存期銳減。相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然-代謝》。

那么，研究人員是如何“擒”住這一“兇手”的？

尋找“真兇”

一些癌癥患者形銷骨立，這與癌癥常見并發(fā)癥惡病質(zhì)有關(guān)。

惡病質(zhì)，也叫惡液質(zhì)，是一種多發(fā)于癌癥等重疾患者中的全身性代謝疾病。臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，惡病質(zhì)會(huì)影響約50%~80%的癌癥患者，導(dǎo)致20%的癌癥相關(guān)死亡。

“惡病質(zhì)不僅會(huì)導(dǎo)致患者體重下降，還會(huì)導(dǎo)致營養(yǎng)不良、全身性能量耗竭、免疫系統(tǒng)功能減弱?！闭撐耐ㄓ嵶髡?、北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院研究員胡新立說，這增加了患者術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)，使藥物副作用更容易出現(xiàn)，甚至嚴(yán)重影響器官的正常功能，讓患者在面對(duì)癌癥及治療的挑戰(zhàn)時(shí)身心脆弱，生活質(zhì)量和生存能力變差。

然而，一直以來，惡病質(zhì)發(fā)生的機(jī)制并不清楚，其臨床治療也缺乏有效手段。

胡新立介紹，目前全球只有一款針對(duì)惡病質(zhì)的藥物——阿那莫林在日本上市。它可以短期內(nèi)改善病人的食欲，但由于無法實(shí)質(zhì)性地改善病人肌肉力量、提高生存率，暫未在歐盟和美國獲得批準(zhǔn)。

惡病質(zhì)究竟是如何發(fā)生的？帶著這個(gè)問題，研究團(tuán)隊(duì)踏上了長(zhǎng)達(dá)5年的“緝兇”之路。

“癌細(xì)胞為了快速增殖會(huì)大量攝取葡萄糖，并產(chǎn)生大量的乳酸，這被稱為‘瓦博格效應(yīng)’?！闭撐耐ㄓ嵶髡摺⒈本┐髮W(xué)未來技術(shù)學(xué)院教授肖瑞平告訴《中國科學(xué)報(bào)》，他們從這個(gè)效應(yīng)出發(fā)，對(duì)惡病質(zhì)患者和小鼠血液中的代謝物進(jìn)行了無偏篩查，經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間追蹤，終于讓“真兇”——乳酸浮出水面。

為了使結(jié)論更有說服力，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多種患有惡病質(zhì)的小鼠模型。研究發(fā)現(xiàn)，被植入癌細(xì)胞的小鼠會(huì)表現(xiàn)出明顯的體重減輕、白色脂肪組織和骨骼肌質(zhì)量減少狀況，而循環(huán)乳酸水平會(huì)隨著腫瘤的生長(zhǎng)逐漸提高。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，持續(xù)給予小鼠乳酸，使其血液中的乳酸水平與出現(xiàn)惡病質(zhì)時(shí)的水平相當(dāng)，即便小鼠體內(nèi)沒有腫瘤，它們也會(huì)出現(xiàn)惡病質(zhì)的癥狀。這表明乳酸本身確實(shí)可以引發(fā)惡病質(zhì)。

治療新出路

乳酸究竟是如何引發(fā)惡病質(zhì)的？要消除其對(duì)癌癥患者的影響，就要了解它的“作案”途徑。

研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合此前的研究發(fā)現(xiàn)，乳酸的受體GPR81，即細(xì)胞上感受乳酸的蛋白分子，在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

他們發(fā)現(xiàn)，乳酸能通過與表達(dá)在白色脂肪組織上的受體GPR81結(jié)合，刺激脂肪組織褐變和脂肪分解，從而導(dǎo)致肌肉萎縮和體重減輕。“我們發(fā)現(xiàn)，沒有乳酸受體GPR81的小鼠即使長(zhǎng)了腫瘤，也不會(huì)出現(xiàn)體重下降、脂肪減少和肌肉萎縮等現(xiàn)象。”肖瑞平說。

“惡病質(zhì)對(duì)患者的生活質(zhì)量和生存概率有很大影響?！焙铝⒄f，此次研究發(fā)現(xiàn)阻斷乳酸受體GPR81可以限制腫瘤引起的機(jī)體能量耗竭，為更多惡病質(zhì)患者帶來希望。

不過，胡新立表示，阻斷乳酸“幫兇”GPR81受體，并不意味著要“完全消滅它”。該受體不僅在脂肪組織上表達(dá)，而且在神經(jīng)系統(tǒng)和多種腺體中均有較高的表達(dá)，有多重重要的生理作用。即使只在脂肪組織中“直接去除”，也會(huì)引起機(jī)體代謝紊亂。因此，通過靶向治療控制被過度激活的乳酸/GPR81信號(hào)將是更好的方式。

研究還發(fā)現(xiàn)，乳酸受體GPR81對(duì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有重要作用，因此靶向該受體的抑制劑可能會(huì)產(chǎn)生“一箭雙雕”的效果，即起到抗癌和改善惡病質(zhì)的雙重作用。

那么，乳酸水平變化可否用于健康人的體重調(diào)控？

胡新立告訴記者，正常生理情況下的乳酸水平改變對(duì)機(jī)體代謝的影響是團(tuán)隊(duì)研究的重要內(nèi)容之一，不過運(yùn)動(dòng)的減肥效果是否依賴乳酸/GPR81這一系統(tǒng)尚需進(jìn)一步研究。

臨床轉(zhuǎn)化尚需時(shí)日

“這項(xiàng)研究拓展了我們對(duì)乳酸信號(hào)、脂肪組織功能和癌癥惡病質(zhì)的認(rèn)知。”美國康奈爾大學(xué)教授Marcus D. Goncalves在同期發(fā)表的“新聞?dòng)^點(diǎn)”文章中表示，這一發(fā)現(xiàn)將有助于開發(fā)靶向GPR81的惡病質(zhì)新療法、新手段。

盡管乳酸受體GPR81是一個(gè)很有臨床轉(zhuǎn)化潛力的靶點(diǎn)，但長(zhǎng)期致力于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的肖瑞平表示，將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，是一個(gè)復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性的過程，這項(xiàng)研究成果也不例外。

例如，在技術(shù)轉(zhuǎn)化方面，這項(xiàng)研究雖然發(fā)現(xiàn)了治療靶點(diǎn)，但只有“靶子”還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還需要開發(fā)出可用的藥物，對(duì)藥物的安全性、有效性、生產(chǎn)工藝等進(jìn)行研究和改進(jìn)?！斑@個(gè)過程需要不同領(lǐng)域的專業(yè)知識(shí)、大量的資源，以及‘產(chǎn)—學(xué)—研—醫(yī)—政—用’構(gòu)成的良好生態(tài)系統(tǒng)?！彼f。

“惡病質(zhì)患者通常較為虛弱，樣本獲取比較困難?！焙铝⒄f，“特別感謝為這一研究提供寶貴樣本的患者們，他們的付出為我們的研究提供了重要支持，也為更多的惡病質(zhì)患者帶來了希望?！?/p>

胡新立表示，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步探討生理性乳酸水平變化對(duì)機(jī)體代謝的意義，以及惡病質(zhì)中骨骼肌萎縮與乳酸的直接關(guān)系。他們還將開發(fā)GPR81拮抗劑，以填補(bǔ)目前靶向GPR81抑制劑的空白。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s42255-024-01011-0

《中國科學(xué)報(bào)》 (2024-03-29 第1版 要聞)

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網(wǎng)址: 緝拿癌癥暴瘦的“真兇”——乳酸—新聞—科學(xué)網(wǎng) http://m.u1s5d6.cn/newsview22797.html