編譯：微科盟艾奧里亞，編輯：微科盟湯貝、江舜堯。

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導(dǎo)讀   

三氯生（TCS）是一種被廣泛應(yīng)用于消費(fèi)品的抗菌成分。TCS可通過擾亂脂質(zhì)代謝引起肝損害，常伴有腸道菌群失調(diào)。然而，腸道菌群對(duì)TCS誘導(dǎo)的肝損傷的影響仍不清楚。因此，我們以5周齡雄性C57BL/6小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象構(gòu)建了小鼠模型，以探討膳食TCS暴露（40 ppm）對(duì)肝損傷的影響。我們發(fā)現(xiàn)TCS處理4周能夠顯著干擾腸道菌群穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致脂多糖（LPS）的過度產(chǎn)生以及包括脫氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA）在內(nèi)的次級(jí)膽汁酸的缺乏。此外，TCS通過減少粘液的分泌和緊密連接蛋白（ZO-1、occludin和claudin4）的表達(dá)顯著增加腸道通透性，從而促進(jìn)LPS的易位。血液中LPS的積累通過TLR4途徑引發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肝損傷。綜上，該研究為腸道菌群通過腸-肝軸誘導(dǎo)的TCS相關(guān)肝損傷的潛在機(jī)制提供了新的見解，并有助于更好地理解環(huán)境污染物TCS對(duì)健康的影響。    

原名：Gut microbiota exaggerates triclosan-induced liver injury via gut-liver axis

譯名：腸道菌群通過腸-肝軸加重三氯生誘導(dǎo)的肝損傷

期刊：Journal of Hazardous Materials

IF：10.588

發(fā)表時(shí)間：2021.7.21

通訊作者：羅義＆毛大慶

通訊作者單位：南開大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院；南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

結(jié)果

1 三氯生（TCS）暴露會(huì)干擾腸道微生物群，并增加腸道源的脂多糖 腸道菌群作為一種新認(rèn)識(shí)的功能器官，可被許多外源性物質(zhì)改變；與此同時(shí)，腸道菌群在調(diào)節(jié)外源性物質(zhì)介導(dǎo)的對(duì)宿主系統(tǒng)的毒性中起關(guān)鍵作用。基于三氯生（TCS）對(duì)腸道菌群的影響的研究（圖1），我們發(fā)現(xiàn)TCS處理（40 ppm）四周后明顯擾亂了小鼠腸道菌群。結(jié)果顯示，TCS暴露降低了腸道菌群的α-多樣性（ACE和Shannon指數(shù)）以及覆蓋率（圖2a，p <0.01）；基于主坐標(biāo)分析，我們發(fā)現(xiàn)TCS處理還調(diào)節(jié)了腸道菌群的β-多樣性（圖2b）。具體而言，TCS處理明顯改變了門和科水平的細(xì)菌豐度，導(dǎo)致變形菌門（Proteobacteria）豐度顯著增加約6.9倍，腸桿菌科（Enterobacteriaceae）豐度顯著增加約15.4倍（圖2c-e，p< 0.01）。TCS 還增加了厚壁菌門 /擬桿菌門（Firmicutes/Bacteroidetes）的比例，降低了厚壁菌門（如Ruminococcaceae和Eubacteriaceae）和擬桿菌門（如Muribaculaceae）的豐度（圖2e-g，p < 0.01）；已有研究證明，這些細(xì)菌參與了短鏈脂肪酸（SCFAs）的產(chǎn)生并維持了腸道免疫穩(wěn)態(tài)。此外，TCS處理顯著降低了Bacteroides、Blautia、Eubacterium、Clostridium和 Roseburia 的豐度（圖2g，h；p < 0.01），這些菌屬參與了腸道菌群膽汁酸生物轉(zhuǎn)化過程。PICRUSt預(yù)測(cè)的KEGG分析顯示，TCS處理后的腸道菌群增強(qiáng)了細(xì)菌碳水化合物轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝、無機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝以及能量產(chǎn)生和轉(zhuǎn)化等功能。變形菌門是腸道來源的內(nèi)毒素脂多糖（LPS）的主要來源，已有的研究表示，其豐度與腸道LPS含量有關(guān)。在本研究中，TCS處理后腸桿菌科（變形菌門中的主要科）的比例增加了15.4倍，這可能與糞便LPS濃度和腸道菌群致病潛力的增加有關(guān)（圖2i，j；p < 0.01）。綜上，這些結(jié)果揭示了TCS暴露引起腸道菌群的劇烈變化和糞便LPS的顯著增加。  

圖1 通過腸道-肝軸加劇TCS誘導(dǎo)的肝損傷的腸道微生物群的實(shí)驗(yàn)時(shí)間流程圖。

圖2 TCS改變腸道微生物群組成，增加糞便LPS含量。（a-b）分別代表TCS處理顯著改變了小鼠腸道菌群的α多樣性（a）和β多樣性（b）；（c-d）分別代表門水平（c）和科水平（d）上腸道細(xì)菌的相對(duì)豐度；（e）以樹狀圖的形式展示了對(duì)照和TCS暴露動(dòng)物的糞便樣本存在差異富集情況；（f）厚壁菌門與擬桿菌門豐度的比值；（g）與SCFAs代謝相關(guān)的腸道菌群的相對(duì)豐度；（h）與膽汁酸代謝相關(guān)的腸道菌群的相對(duì)豐度；（i）糞便LPS濃度；（j）基于Bugbase構(gòu)建的潛在致病菌的相對(duì)豐度。*和**分別代表在0.05和0.01水平上具有顯著差異。誤差線代表標(biāo)準(zhǔn)差。

  2 TCS暴露可誘導(dǎo)小鼠腸道炎癥，損害腸道屏障

腸道菌群的不良擾動(dòng)與腸道炎癥的發(fā)生息息相關(guān)，已有的研究表明，腸桿菌科細(xì)菌的增殖參與了腸道炎癥和腸道疾病的發(fā)病機(jī)制。本研究中，我們觀察到TCS暴露誘導(dǎo)了腸桿菌科細(xì)菌的過度生長(zhǎng)。為了驗(yàn)證TCS處理小鼠腸道的炎癥響應(yīng)，我們進(jìn)一步探究了幾種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平。與對(duì)照組小鼠相比，TCS處理組小鼠結(jié)腸組織中NF-κB（p65）和TNF–α的蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)（圖3a，p < 0.01）。RNA測(cè)序結(jié)果顯示，TCS處理顯著改變了腸組織中基因表達(dá)的總體情況（圖3b），導(dǎo)致腸道中673個(gè)基因顯著下調(diào)和139個(gè)基因上調(diào)。包括Igkv8-28、Igkv4-50、Igkv6-32、Ighv1-84、Igkv8-18、Igkv11-125在內(nèi)的差異表達(dá)基因（DEGs）與腸道免疫和炎癥有關(guān)?；贒EGs的KEGG分析顯示，與細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體通路（mmu04061）和NF-kappa B信號(hào)通路（mmu04064）相互作用的病毒蛋白表達(dá)上調(diào)，而膽堿能突觸（mmu04725），鈣信號(hào)通路（mmu04020），cGMP–PKG信號(hào)通路（mmu04022）和cAMP信號(hào)通路（mmu04024）表達(dá)下調(diào)（圖3c）。此外，我們還發(fā)現(xiàn)包括白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-17、IL-23和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在內(nèi)的促炎標(biāo)記基因mRNA表達(dá)上調(diào)，而腸組織中抗炎性細(xì)胞因子基因IL–10的表達(dá)下調(diào)（圖3d，p < 0.01）。此外，小鼠巨噬細(xì)胞（F4/80+）的免疫熒光分析表明，TCS處理顯著促進(jìn)了結(jié)腸組織的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，這表明TCS暴露顯著觸發(fā)了腸道炎癥響應(yīng)。

圖3 TCS干擾小鼠腸道的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)腸道炎癥。（a）采用免疫印跡法檢測(cè)結(jié)腸中NF-κb（p65）和TNF-α蛋白的表達(dá)情況（n=10）；（b）與對(duì)照組小鼠相比，TCS暴露小鼠腸道組織中差異基因的可視化分析；（c）差異基因的KEGG富集分析；（d）通過RT-qPCR檢測(cè)結(jié)腸中促炎基因IL-1β、IL-6、IL-17、IL-23和TNF-α以及抗炎基因IL-10的相對(duì)表達(dá)情況（n=3）；（e）小鼠結(jié)腸注重F4/80熒光免疫染色（左）及量化分析（右）。*和**分別代表在0.05和0.01水平上具有顯著差異。誤差線代表標(biāo)準(zhǔn)差。

腸組織的嚴(yán)重炎癥響應(yīng)通常與腸屏障功能障礙有關(guān)。在本研究中，TCS處理顯著損傷了小鼠的結(jié)腸組織，并縮短了結(jié)腸長(zhǎng)度（圖4a、b）。此外，與對(duì)照小鼠相比，TCS暴露顯著降低了結(jié)腸中屏障形成緊密連接蛋白ZO-1、occludin和claudin4的表達(dá)水平（圖4c，p < 0.01）。ZO-1和occludin的mRNA表達(dá)結(jié)果同樣證實(shí)了TCS處理使小鼠的腸屏障受損（圖4d）。緊密連接蛋白（ZO-1、occludin和claudin4）的完整性在維持腸屏障中起關(guān)鍵作用，受損的腸緊密連接顯著增加了腸的細(xì)胞旁路通透性。在本研究中，TCS處理顯著增加了糞便白蛋白的含量（圖4e，p < 0.01），其被認(rèn)為是腸道滲漏的生物標(biāo)志物，這表明TCS暴露顯著增加了腸道通透性。

除緊密連接外，腸道黏液同樣起到了維持腸屏障的作用。sIgA和凝集素在粘膜防御腸道致病菌中起著舉足輕重的作用。在本研究中，TCS暴露顯著下調(diào)了上皮粘蛋白編碼基因Muc2的表達(dá)（圖4d，p <0.01）；基于AB–PAS染色，我們同樣發(fā)現(xiàn)TCS處理減少了結(jié)腸組織中的粘液分泌（圖4f，p < 0.01），這些結(jié)果表明TCS顯著損傷了腸粘液層。此外，TCS暴露顯著降低了C型凝集素編碼基因Reg3b和Reg3g的表達(dá)并使得腸道sIgA分泌受損（圖4g，p < 0.01）。分泌型C型凝集素和sIgA的缺乏可能導(dǎo)致腸道致病菌的過度生長(zhǎng)并引起腸道免疫系統(tǒng)疾病。腸道屏障受損和腸道菌群紊亂導(dǎo)致微生物從腸腔移位至固有層（圖4h），這可能增加了腸道細(xì)菌進(jìn)入循環(huán)的可能性，并對(duì)健康構(gòu)成極大風(fēng)險(xiǎn)。

圖4 TCS破壞小鼠腸道屏障，促進(jìn)小鼠微生物易位。（a）H&E染色顯示了小鼠的結(jié)腸組織（左）以及結(jié)腸損傷（右）的組織學(xué)評(píng)定；（b）小鼠的平均結(jié)腸長(zhǎng)度（n=10）；（c）免疫印跡法檢測(cè)了結(jié)腸中ZO-1、occludin以及claudin4蛋白的表達(dá)情況（n=3）；（d）采用RT–qPCR技術(shù)檢測(cè)結(jié)腸組織中ZO-1，occludin以及Muc2基因的表達(dá)情況（n=3）；（e）小鼠糞便白蛋白含量（n=10）；（f）采用AB-PAS染色，顯示了結(jié)腸組織中杯狀細(xì)胞的分布（左）及量化情況（右）；（g）小鼠糞便中標(biāo)志性內(nèi)容物含量（n=10）；（h）結(jié)腸橫截面中細(xì)菌易位的可視化分析（左）及量化情況（右）。*和**分別代表在0.05和0.01水平上具有顯著差異。誤差線代表標(biāo)準(zhǔn)差。

  3 TCS暴露可誘導(dǎo)小鼠肝損傷 本研究中，TCS處理顯著降低了小鼠的體重，但并未對(duì)攝食量造成影響。基于H&E染色，我們發(fā)現(xiàn)TCS暴露導(dǎo)致了肝細(xì)胞損傷，以及明顯的肝腫大和肝臟重量增加。此外，TCS給藥小鼠的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平顯著升高（圖5a，p < 0.01），表明小鼠的肝功能出現(xiàn)障礙。再者，編碼肝臟過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CD36的基因表達(dá)水平在TCS處理的小鼠中明顯增加，表明其甘油三酯合成和脂肪酸攝取出現(xiàn)障礙。血清中甘油三酯水平的顯著升高，總膽固醇（TCh）和高密度脂蛋白（HDL）水平的顯著降低，證實(shí)了小鼠體內(nèi)甘油三酯代謝紊亂（圖5b-d，p < 0.01）。值得注意的是，TCS給藥小鼠還顯示肝臟甘油三酯水平顯著升高和肝臟中脂滴明顯蓄積（圖5e-g，p < 0.01），進(jìn)一步證實(shí)了肝功能障礙的存在。天狼星紅染色表明TCS處理的小鼠肝臟中膠原蛋白的積累顯著升高（圖5h-i；p < 0.01），同時(shí)纖維化基因collagen 1a1和α-Sma的表達(dá)增加，這可能導(dǎo)致肝纖維化的產(chǎn)生。而且，TCS暴露急劇增加了肝臟中的丙二醛（MDA）水平（圖5j，p < 0.01），刺激了氧化應(yīng)激反應(yīng)基因 Nqo-1 和GST（Gsta1）的表達(dá)，導(dǎo)致肝臟氧化-還原微生態(tài)失調(diào)。  

圖5 TCS誘導(dǎo)小鼠肝功能障礙。a-d分別代表小鼠血清中ALT（a）、甘油三酸酯（b）、TCH（c）和HDL（d）的含量（n=10）；（e）肝組織中的甘油三酯的水平（n=10）；（f-g）分別代表采用油紅O染色肝切片的代表性圖片（f）以及油紅陽(yáng)性面積的定量分析（g）；（h-i）分別代表用天狼星紅染色的肝切片（h）及定量分析（i）以評(píng)估肝纖維化程度；（j）小鼠肝組織中的MDA含量。*和**分別代表在0.05和0.01水平上具有顯著差異；ns代表無顯著差異。誤差線代表標(biāo)準(zhǔn)差。

  4 腸道微生物群通過小鼠腸道-肝軸加劇了TCS誘導(dǎo)的肝損傷

一般而言，肝臟炎癥是腸道菌群相關(guān)肝損傷的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。許多研究表明，外源性物質(zhì)的暴露可能干擾腸道菌群組成，微生物群的改變可能影響肝臟病變的發(fā)生。本研究中，我們采用抗生素雞尾酒療法預(yù)處理腸道菌群隨后進(jìn)行TCS處理來確定腸道菌群在TCS誘導(dǎo)的肝損傷中的作用。與TCS組相比，抗生素和TCS協(xié)同處理顯著減輕了TCS誘導(dǎo)的肝損傷，降低了血清ALT和甘油三酯水平，降低了肝臟甘油三酯和MDA水平，提高了血清TCh和HDL水平（圖5a-e，j；p < 0.01）；這些發(fā)現(xiàn)表明腸道菌群可能在TCS相關(guān)的肝損傷中起關(guān)鍵作用。如圖5（圖5a-e，j；p < 0.01），單獨(dú)抗生素處理（無TCS處理）對(duì)小鼠血清ALT、TCh、HDL和甘油三酯水平以及肝臟甘油三酯和MDA含量無顯著影響，排除了抗生素對(duì)小鼠肝損傷的影響。

我們進(jìn)一步探究了肝損傷中TCS相關(guān)腸道菌群微生態(tài)失調(diào)的潛在機(jī)制。由于肝與胃腸道之間存在直接解剖學(xué)連接，肝臟持續(xù)暴露在微生物產(chǎn)物（如LPS和次級(jí)膽汁酸）環(huán)境中，這些微生物產(chǎn)物通過腸-肝軸與肝臟炎癥密切相關(guān)。具體而言，由于腸道通透性增加，TCS暴露明顯升高了血清LPS濃度（圖6a，p < 0.01）。LPS可結(jié)合并激活跨膜受體蛋白TLR4，促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子（TNF-α和IL-6）的表達(dá)，這與肝損傷密切相關(guān)。在本研究中，TCS處理小鼠的肝臟中蛋白TLR4表達(dá)明顯增加（圖6b，p < 0.01）。此外，TCS暴露顯著上調(diào)LPS/TLR4通路主要元件的基因表達(dá)（圖6c，p < 0.01），如MyD88、IRAK4和TRAF6。MyD88作為L(zhǎng)PS/TLR4通路的必需接頭蛋白，其能夠通過IRAK4和TRAF6參與活化NF-κB過程。為了進(jìn)一步研究TCS是否可以引起炎癥反應(yīng)，我們進(jìn)一步量化了與肝臟炎癥相關(guān)的主要促炎細(xì)胞因子（NF-κB、TNF-α和IL-1β）；通過分析發(fā)現(xiàn)，TCS處理顯著上調(diào)了肝組織中這些促炎細(xì)胞因子的表達(dá)（圖6b，d；p < 0.01）。綜上，這些結(jié)果表明TCS通過受損的腸屏障明顯增加血清LPS水平，并通過激活LPS/TLR4通路促進(jìn)肝臟炎癥。

TCS處理還導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)中TBA的明顯蓄積以及次級(jí)膽汁酸的缺乏（圖6e）。血液總膽汁酸（TBA）含量通常被認(rèn)為是肝膽損害的指標(biāo)，也是調(diào)控腸道-肝臟串?dāng)_的多效性信號(hào)分子。為了探究TBA是否參與了TCS誘導(dǎo)的肝損傷，我們進(jìn)一步定量了膽汁酸相關(guān)受體（如TLR9和TGR5）的表達(dá)。一般過量的膽汁酸損傷肝細(xì)胞，引起線粒體DNA的釋放，從而激活TLR9，刺激炎性細(xì)胞因子表達(dá)。在本研究中，TCS處理顯著降低了肝組織中TGR5的表達(dá)并促進(jìn)了TLR9的表達(dá)（圖6f，p < 0.01），這表明TCS誘導(dǎo)的膽汁酸紊亂可能參與了TCS誘導(dǎo)的肝損傷。我們進(jìn)一步檢測(cè)了參與肝臟炎癥反應(yīng)的中性粒細(xì)胞募集趨化因子，結(jié)果顯示，與未接受TCS處理的小鼠相比，TCS處理小鼠CXCL2和CXCR2的mRNA表達(dá)明顯上調(diào)（圖6f，p < 0.01），表明由于TCS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，肝臟中的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被激活。此外，血清中促炎性細(xì)胞因子（IL-6和TNF-α）的顯著增加預(yù)示著小鼠全身的低度炎癥狀態(tài)（圖6g-h；p < 0.01）。

如圖6所示，在未經(jīng)TCS處理的小鼠中，單獨(dú)抗生素處理對(duì)血清LPS無顯著影響；相反，抗生素預(yù)處理大大減少了TCS處理小鼠中血液LPS的積累。此外，在TCS處理的小鼠中，抗生素預(yù)處理顯著減弱了LPS/TLR4激活的炎癥反應(yīng)，其表現(xiàn)為TLR4、NF-κB（p65）和TNF-α蛋白的表達(dá)下降，以及肝組織中趨化因子基因MCP-1和CXCL2表達(dá)的減少。所有這些數(shù)據(jù)共同表明，TCS誘導(dǎo)的腸道菌群微生態(tài)失調(diào)通過腸道-肝臟軸加劇了TCS誘導(dǎo)的肝損傷。

圖6 腸道微生物群參與了TCS誘導(dǎo)的小鼠肝臟炎癥。（a）血清LPS水平（n = 10）；（b）基于western blot檢測(cè)肝臟TLR4、NF-κb（p65）和TNF–α的蛋白表達(dá)情況（n = 3）；（c）采用RT-qPCR技術(shù)對(duì)TLR4通路中相關(guān)基因（MyD88、IRAK4以及TRAF6）相對(duì)表達(dá)量進(jìn)行評(píng)估（n = 3）；（d）采用RT–qPCR技術(shù)檢測(cè)肝臟中促炎基因TNF-α、NF-κB（p65）和IL-1β以及趨化因子基因MCP-1的相對(duì)表達(dá)量（n = 3）；（e）小鼠的血清TBA水平（n = 10）；（f）采用RT-qPCR技術(shù)檢測(cè)肝臟中TGR5、TLR9、CXCL2和CXCR2基因的表達(dá)情況（n = 3）；（g）小鼠血清IL-6含量（n = 10）；（h）小鼠血清TNF-α含量（n = 10）。*和**分別代表在0.05和0.01水平上具有顯著差異；ns代表無顯著差異。誤差線代表標(biāo)準(zhǔn)差。

討論

TCS毒性機(jī)制由于其廣泛排放到環(huán)境中，且人類在日常生活中頻繁暴露，因此具有重要的生態(tài)意義和健康意義。有研究發(fā)現(xiàn)，TCS相關(guān)腸損傷由腸道菌群調(diào)節(jié)和TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所觸發(fā)，TCS相關(guān)肝毒性由破壞脂質(zhì)代謝和促進(jìn)肝臟氧化應(yīng)激和纖維化誘導(dǎo)。但對(duì)TCS毒性機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍不全面，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)TCS經(jīng)腸道-肝臟軸誘導(dǎo)的肝損傷發(fā)病機(jī)制的影響常常被忽略。本研究中，我們首次證明了腸道菌群在通過腸道-肝臟軸加劇了TCS誘導(dǎo)的肝損傷中的重要作用。

最初的研究曾在水生生物中觀察到TCS暴露引起的腸道菌群改變，后來的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，TCS暴露使厚壁菌門和擬桿菌門的相對(duì)豐度急劇下降，腸道菌群中的變形菌門比例增加。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)TCS暴露顯著提高了與內(nèi)毒素LPS相關(guān)的腸桿菌科細(xì)菌的比例，并降低了與次級(jí)膽汁酸產(chǎn)生相關(guān)的腸道細(xì)菌的豐度，如Bacteroides、Blautia、Eubacterium、Clostridium和Roseburia。這些共生細(xì)菌的缺乏導(dǎo)致次級(jí)膽汁酸[脫氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA）]含量的降低。因此，我們的研究表明，TCS相關(guān)的腸道菌群微生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致LPS的過度產(chǎn)生和DCA和LCA的缺乏。

TCS誘導(dǎo)的腸道炎癥已被證明與腸道微生物群的調(diào)節(jié)和TLR4信號(hào)通路的激活相關(guān)。本研究所發(fā)現(xiàn)的：TCS處理的小鼠粘液分泌的減少和緊密連接蛋白（ZO-1，occludin和claudin4）的下調(diào)，為腸道通透性的增加提供了進(jìn)一步的證據(jù)。腸道通透性的增加允許微生物產(chǎn)物（如LPS）易位到門靜脈和機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中，其表現(xiàn)為L(zhǎng)PS的血清濃度顯著增加。作為腸-肝軸的典型分子，血液中積累的LPS在體內(nèi)保持低水平的炎癥狀態(tài)，并通過激活TLR4信號(hào)通路觸發(fā)促炎細(xì)胞因子的排泄來啟動(dòng)肝臟炎癥響應(yīng)。本研究中，我們特別證明了腸道來源的LPS在血液中的積累可能通過觸發(fā)肝臟的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肝損傷，次級(jí)膽汁酸（DCA/LCA）的缺乏可能參與了肝臟炎癥的發(fā)展。值得注意的是，正如HE染色組織的組織學(xué)評(píng)價(jià)所示，肝損傷主要位于門靜脈周圍隔室而不是整個(gè)肝小葉的均質(zhì)區(qū)，這可能是由于TCS暴露期和低度炎癥所致。此外，肝臟的炎癥響應(yīng)和脂質(zhì)代謝的失調(diào)可能會(huì)阻止小鼠的體重增加；事實(shí)上，腸道損傷引起的吸收能力降低也可能與TCS處理小鼠的體重降低有關(guān)。盡管觀察到TCS相關(guān)的腸道菌群微生態(tài)失調(diào)有利于肝臟炎癥，但有關(guān)于次級(jí)膽汁酸（DCA或LCA）減少的影響有待于實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

此外，越來越多的研究強(qiáng)調(diào)了腸-肝軸在外源性物質(zhì)（包括無機(jī)砷、二惡烷、毒死蜱和其他幾種污染物）誘導(dǎo)的肝損傷中的關(guān)鍵作用。很顯然，由這些外源性物質(zhì)誘導(dǎo)的腸道菌群微生態(tài)失調(diào)促進(jìn)了腸道菌群相關(guān)疾病的發(fā)生和進(jìn)展，如腸道炎癥和免疫功能障礙、肥胖和心血管疾病，甚至結(jié)直腸癌和肝癌。腸道菌群失調(diào)常引起腸道屏障損害，導(dǎo)致LPS易位進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，LPS引發(fā)的炎癥對(duì)機(jī)體器官尤其是肝臟造成很大威脅。

在本研究中，基于消費(fèi)品產(chǎn)品的人體暴露濃度，我們?cè)O(shè)計(jì)了TCS的給藥方案。據(jù)報(bào)告，TCS的人體暴露水平約為0.073 mg/kg/天，相當(dāng)于小鼠中約0.88 mg/kg/天。如果消費(fèi)者攝入含TCS的漱口水或牙膏，TCS暴露水平可能增加至約1 mg/kg/天（小鼠中約10 mg/kg/天）。該劑量范圍與我們動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用的TCS水平（約10-15 mg/kg/天）相當(dāng)。此外，據(jù)報(bào)告，與本研究中使用的劑量相當(dāng)?shù)腡CS暴露（飼料中80 ppm）在循環(huán)系統(tǒng)中引起2422 ± 345 nM水平的TCS蓄積。這些濃度略高于人體研究中報(bào)告的水平（90-1000 nM）。

結(jié)論

綜上，我們的結(jié)果揭示了腸道菌群的生態(tài)失調(diào)可能通過腸道-肝臟軸加劇了TCS誘導(dǎo)的肝損傷。這些結(jié)果通過LPS建立了腸道菌群與TCS誘導(dǎo)的肝損傷之間的密切聯(lián)系，從而為TCS誘導(dǎo)肝損傷的潛在機(jī)制提供了新的見解。需要進(jìn)一步的人類受試者實(shí)驗(yàn)來更好地闡述TCS毒性對(duì)肝臟健康的影響，以便進(jìn)一步調(diào)節(jié)該化合物。

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