編譯：微科盟索亞，編輯：微科盟索亞、江舜堯。

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導讀   

2022年3月3日，江南大學食品學院陸文偉團隊等人在Gut Microbes發(fā)表題為《Bifidobacterium longum mediated tryptophan metabolism to improve atopic dermatitis via the gut-skin axis》的文章。腸道微生物紊亂通過異常的免疫反應影響過敏性疾病，包括哮喘、特應性皮炎(AD)。有研究表明，一些雙歧桿菌物種和菌株可以通過調節(jié)患者的免疫-微生物相互作用來改善AD。然而，雙歧桿菌緩解AD的有效代謝物和機制仍有待闡明。本研究旨在探討長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）的微生物代謝產(chǎn)物及其改善 AD的作用機制。基于鳥槍宏基因組測序和UHPLCQ-Exactive-MS靶向代謝組的體內外試驗，我們重點研究了色氨酸代謝和吲哚衍生物，它們是芳香烴受體（AHR）的內源性配體。吲哚-3-甲醛(I3C)是長雙歧桿菌CCFM1029（B. longum CCFM1029）的色氨酸代謝物，可激活AHR介導的免疫信號通路，以改善動物和臨床試驗中的AD癥狀。長雙歧桿菌CCFM1029上調色氨酸代謝并增加I3C以抑制異常Th2型免疫反應，但這些改變被AHR拮抗劑CH223191消除。此外，長雙歧桿菌CCFM1029重塑了AD患者的腸道微生物組成，增加了糞便和血清I3C，并維持了與腸道微生物的色氨酸代謝相關的毛螺旋菌科的豐度。結果表明，基于腸道-皮膚軸的相互作用，長雙歧桿菌CCFM1029上調色氨酸代謝并產(chǎn)生I3C以激活AHR介導的免疫反應，緩解AD癥狀。吲哚衍生物（色氨酸的微生物代謝產(chǎn)物）可能是雙歧桿菌通過AHR信號通路緩解AD的潛在代謝物。   關鍵詞：長雙歧桿菌，色氨酸代謝，腸道-皮膚軸，芳烴受體，吲哚-3-甲醛，特應性皮炎    

論文ID

原名：Bifidobacterium longum mediated tryptophan metabolism to improve atopic dermatitis via the gut-skin axis

譯名：長雙歧桿菌介導色氨酸代謝通過腸-皮軸改善特應性皮炎

期刊：Gut Microbes

IF：10.245

發(fā)表時間：2022.03.03

通訊作者：陸文偉

通訊作者單位：江南大學食品學院

DOI號：10.1080/19490976.2022.2044723

實驗設計

選擇6周齡雌性C57BL/6小鼠（SPF級）為試驗材料，利用2,4-二硝基氟苯（DNFB）誘導構建AD模型。小鼠隨機分為對照組、DNFB組、I3C組、CCFM1029組和AHR拮抗劑CH223191組（n = 8）。采集小鼠糞便樣本進行宏基因組測序分析。招募AD患者進行隨機的安慰劑對照試驗，所有受試者（n = 102）隨機分為安慰劑組和CCFM1029組，統(tǒng)計患者的基線臨床特征。采集受試者血清和糞便樣品，進行16s rRNA擴增子測序和吲哚衍生物的測定。同時進行長雙歧桿菌色氨酸代謝產(chǎn)生吲哚衍生物的體外測定。探究長雙歧桿菌介導色氨酸代謝如何通過腸-皮軸來改善特應性皮炎

本研究的流程圖；HE：蘇木精一伊紅染色；KYN：犬尿氨酸（原文圖6）。

結果

1 長雙歧桿菌CCFM1029處理上調特應性皮炎（AD）小鼠腸道微生物群落的色氨酸代謝

使用2,4-二硝基氟苯（DNFB）誘導AD樣小鼠模型，具體方法和步驟參見動物模型構建部分（材料和方法）。為了進一步探索長雙歧桿菌菌株緩解AD的機制，我們選擇了抑制異常Th2型反應的雙歧桿菌優(yōu)化菌株。死亡的長雙歧桿菌CCFM1029并未出現(xiàn)小鼠AD樣癥狀的緩解以及Th2型免疫反應的抑制（圖S1）。死亡的長雙歧桿菌CCFM1029沒有顯著降低AD樣小鼠的病理評分和耳朵厚度。此外，雖然顯著增加了IL-10和IFN-γ的表達，但不能顯著影響IgE、調節(jié)性T細胞（Regulatory T cells，Treg）比例和IL-4。這表明長雙歧桿菌CCFM1029對AD的緩解作用與其代謝和/或與腸道微生物的相互作用有關。因此，我們使用鳥槍宏基因組測序（n = 4-5）分析了對照組、DNFB處理和活長雙歧桿菌CCFM1029處理組小鼠腸道微生物的變化。PCoA揭示了不同處理小鼠之間腸道微生物組成的相似或不同（圖1a）。根據(jù)PC1（23.93%）和PC2（15.79%）影響因素，將三組小鼠分為不同的聚類，這表明了小鼠腸道微生物群的差異。放線菌門、擬桿菌門和厚壁菌門是三組中的優(yōu)勢菌（圖1b）。與對照組相比，DNFB組的放線菌門（9.13%）增加，但厚壁菌門（49.60%）減少（放線菌門和厚壁菌門分別為5.79% 和51.57%）。與DNFB組相比，長雙歧桿菌CCFM1029處理增加了放線菌門（11.84%）和厚壁菌門（50.13%）的相對豐富度，但擬桿菌門（32.13%）豐富度減少。變形菌門在三組中沒有顯著變化，但Candidatus_Saccaribacteria在DNFB組中顯著減少。在屬水平上（相對豐富度> 0.5%），與對照組相比，DNFB組中普氏菌屬，未分類的厚壁菌門，未分類的Bacilli Enterohabdus綱，另枝菌屬，鏈球菌屬，Eggerthella，腸球菌屬，Adlercreutzia豐富度增加，而未分類的毛螺旋菌科，乳酸菌屬，葡萄球菌屬，梭菌屬和未分類的Candidatus Saccharibacteria門則降低（圖1c）。與DNFB組相比，長雙歧桿菌CCFM1029處理增加了乳酸桿菌屬、未分類毛螺旋菌科、未分類的Candidatus Saccharibacteria門、腸桿菌屬、梭菌屬和葡萄球菌屬的豐富度，減少了未分類的厚壁菌門、擬桿菌屬、普氏菌屬、鏈球菌屬和腸球菌屬。

為了分析DNFB和CCFM1029+DNFB（CCFM1029，下同）組之間腸道微生物基因功能的差異，進行了線性判別分析（Linear discriminant analysis Effect Size，LEfSe）（LDA值log10 >2，圖1d）。在DNFB組中，氨基酸生物合成、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸生物合成、C5 -二元酸代謝、安莎霉素生物合成、阿卡波糖和慶大霉素生物合成、萬古霉素類抗生素的生物合成途徑均高于CCFM1029組。相比之下，CCFM1029組的氨基酰tRNA生物合成、同源重組、軍團菌病和色氨酸代謝（p < 0.05，圖1d，右）更高。進一步通過UHPLC Q-Exactive Plus MS分析糞便色氨酸代謝產(chǎn)物。與對照組相比，DNFB組色氨酸代謝中間產(chǎn)物犬尿氨酸（KYN）增加，但吲哚衍生物減少（圖1e）。與DNFB組相比，長雙歧桿菌CCFM1029處理顯著增加糞便中I3C，但不增加其他吲哚衍生物。結果表明，長雙歧桿菌CCFM1029通過色氨酸代謝途徑重塑腸道微生物組成，顯著上調了I3C。

圖1. 長雙歧桿菌CCFM1029對小鼠腸道微生物組成和色氨酸代謝的影響。（a）腸道微生物組的主坐標分析；（b）在門水平上的腸道微生物組成；（c）在屬水平上的腸道菌微生物的變化；（d）基于KEGG途徑的腸道微生物群的基因功能改變；（e）糞便樣本中色氨酸代謝物的變化；KEGG，Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes；DNFB，2,4-二硝基氟苯；CCFM1029，長雙歧桿菌CCFM1029；KYN：犬尿氨酸；IA：吲哚-3-丙烯酸；IAA：吲哚乙酸；ILA：吲哚-3-乳酸；IPA：吲哚-3-丙酸；I3C：吲哚-3-甲醛。

2  色氨酸代謝產(chǎn)生的I3C增加與長雙歧桿菌 CCFM1029代謝密切相關

為了探究CCFM1029組小鼠糞便I3C升高的來源，我們對腸道菌群色氨酸代謝進行了貢獻分析。在三個處理中，Akkermansia muciniphila、Alistipes shahii、Bacteroides thetaiotaomicron、Burkholderia cenocepacia、Enterorhabdus caecimuris、Ralstonia solanacearum均有助于腸道微生物色氨酸代謝，但僅在CCFM1029組中檢測到長雙歧桿菌（圖2a）。此外，在 CCFM1029 組中，Enterorhabdus caecimuris 和長雙歧桿菌 的相對豐度增加，但其他細菌減少（圖 2b）。此外，在 CCFM1029 組中，Enterorhabdus caecimuris和長雙歧桿菌的相對豐度增加，但其它細菌減少（圖2b）。基于相關性分析，糞便I3C水平與長雙歧桿菌呈正相關（p < 0.05）（圖2c）。而，I3C與Enterorhabdus caecimuris之間的相關性較弱。對色氨酸代謝有貢獻的腸道細菌之間有復雜的相互作用，例如，Akkermansia muciniphila與Bacteroides thetaiotaomicron呈正相關關系（p < 0.05），而與長雙歧桿菌呈負相關關系。為了評價長雙歧桿菌CCFM1029代謝色氨酸的能力，我們采用體外靜息細胞培養(yǎng)系統(tǒng)測定了長雙歧桿菌CCFM1029的吲哚衍生物。長雙歧桿菌CCFM1029（8.5 × 108 CFU/mL）代謝色氨酸產(chǎn)生ILA（16967.43±1257.53 ng/mL）、IAA（3.89±1.78 ng/mL）和I3C（11.20±0.64 ng/mL），但無法檢測到IPA和IAA的產(chǎn)生（圖2d，圖S2）。此外，根據(jù)前期的研究結果，我們隨機挑選了一些無效的長雙歧桿菌菌株，分析其體外產(chǎn)I3C的能力。與長雙歧桿菌CCFM1029相比，這些菌株產(chǎn)生I3C的能力較低（圖2e）。這些結果表明，長雙歧桿菌CCFM1029通過色氨酸代謝產(chǎn)生I3C，具有在腸道內催化膳食色氨酸的潛能。

圖2. I3C 來源于長雙歧桿菌 CCFM1029 分解代謝色氨酸。（a-b）腸道微生物對色氨酸代謝的貢獻分析；（c）腸道微生物改變與I3C變化的相關性分析；（d）評價長雙歧桿菌CCFM1029在體外的代謝色氨酸；（e）體外長雙歧桿菌菌株代謝色氨酸生產(chǎn)I3C的比較；*** P < 0.001, **** P < 0.0001 vsCCFM1029組（單向方差分析）。

3  長雙歧桿菌CCFM1029誘導的I3C激活AHR抑制Th2型免疫反應

AHR信號傳導有助于抑制TSLP 基因表達并抑制AD中的異常Th2型免疫反應。因此，我們假設長雙歧桿菌CCFM1029通過AHR介導的信號通路緩解AD癥狀。CH223191是AHR的拮抗劑，用于阻斷AHR。蘇木精-伊紅染色顯示，與對照組相比，DNFB組背部皮膚的炎癥浸潤增加（圖 3a）。與DNFB組相比，長雙歧桿菌CCFM1029組與陽性藥物對照I3C一樣，顯著緩解了背部腫脹，但CH223191處理消除了長雙歧桿菌CCFM1029的緩解作用。與DNFB處理相比，長雙歧桿菌CCFM1029和I3C處理顯著降低了小鼠耳朵厚度和血清 IgE（圖 3b，c）。為了研究AHR激活對長雙歧桿菌CCFM1029誘導的臨床表現(xiàn)的影響，我們評估了AHR的表達情況。長雙歧桿菌CCFM1029和I3C處理顯著增加AHR的表達，但CH223191處理顯著阻斷AHR的激活（圖3d）。此外，在下游通路評估了TLSP和Th2相關細胞因子的表達。與DNFB組相比，長雙歧桿菌CCFM1029處理顯著降低TSLP的表達，從而抑制通過AHR激活IL-4和IL-5的表達（圖 3e-g）。為了探索AHR的激活是否與I3C相關，我們測定了血清I3C、ILA和IAA水平。CCFM1029組與DNFB組相比I3C水平顯著增加（圖3h），但血清ILA和IAA在兩組之間沒有顯著差異（圖S3）。結果表明，長雙歧桿菌CCFM1029通過產(chǎn)生I3C激活AHR信號通路來緩解AD臨床癥狀。

圖3. 長雙歧桿菌CCFM1029通過AHR介導的免疫反應緩解AD癥狀。（ a ）長雙歧桿菌CCFM1029對皮膚炎癥的影響；（b）小鼠耳朵厚度的改變；（ c ）血清IgE （*** p < 0. 001，**** p < 0. 0001）的變化；（ D ） AHR 表達的倍數(shù)變化；（ e-g ） 皮膚損傷中的 TSLP、IL-4 和 IL-5的表達情況；（ h ）長雙歧桿菌 CCFM1029對血清I3C的影響；* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001，**** p < 0.0001vs DNFB組（單因素方差分析）；AHR，芳基烴受體；TSLP、胸腺基質淋巴細胞生成素。

4  長雙歧桿菌CCFM1029治療增加I3C水平緩解患者AD癥狀

招募患者并將符合條件的受試者隨機分配到安慰劑組（n = 43）和 CCFM1029 組（n = 44）（圖 4a）。安慰劑組和CCFM1029組之間的基線臨床特征沒有顯著差異（表1）。經(jīng)過8周的治療后，長雙歧桿菌CCFM1029與干預前相比顯著降低了特應性皮炎評分指數(shù)（scoring atopic dermatitis index，SCORAD）和皮膚病生活質量指數(shù)（dermatology life quality index，DLQI）指標，但安慰劑沒有顯著影響（圖 4b）。此外，與干預前和安慰劑治療后相比，長雙歧桿菌CCFM1029治療顯著降低了IgE水平，但不能顯著降低Th2型細胞因子（圖 4c，圖 S4）。盡管與干預前相比，長雙歧桿菌CCFM1029并未降低IL-4，但與安慰劑治療后相比，它降低了血清IL-4水平（p = 0.078）。為了分析長雙歧桿菌CCFM1029 對吲哚衍生物的影響，在糞便和血清樣本中測定了它們的變化情況。在無反應亞組中（NR，CCFM1029治療后SCORAD沒有降低，n = 12），與長雙歧桿菌CCFM1029干預前相比，它對糞便和血清樣品中的六種吲哚衍生物沒有顯著影響（NR-B，圖4d）。在具有響應亞組（R，CCFM1029治療后SCORAD降低，n = 31）中，與干預前（R-B）相比，長雙歧桿菌CCFM1029顯著增加血清ILA、血清I3C和糞便I3C水平。此外，基于相關性分析，I3C與 SCORAD和DLQI呈負相關（p < 0.05，圖 4e），但ILA與它們沒有顯著的負相關關系?；颊逫3C的變化與上述動物試驗的結果一致。這些結果表明，長雙歧桿菌CCFM1029通過增加I3C來緩解患者的AD癥狀。

表1. 患者的臨床基線特征

圖4. 長雙歧桿菌CCFM1029對AD患者的影響。（a）安慰劑組和CCFM1029組患者的流程圖；（b）長雙歧桿菌CCFM1029對SCORAD和DLQI指標的影響；（c）長雙歧桿菌對血清標志物的影響；（d）長雙歧桿菌CCFM1029對糞便和血清樣品中吲哚衍生物的影響，* p < 0.05；SCORAD，特應性皮炎評分指數(shù)；DLQI，皮膚科生活質量指數(shù)；NR-B，無反應亞組（CCFM1029治療前）；NR，無反應亞組（CCFM1029 治療后）；R-B，反應亞組（CCFM1029 治療前）；R，反應亞組（CCFM1029 治療后）。

5  長雙歧桿菌CCFM1029重塑了腸道微生物組成，上調了與腸道微生物色氨酸代謝相關的功能基因

安慰劑和長雙歧桿菌CCFM1029不影響腸道微生物的Shannon多樣性指數(shù)（圖S5）。NMDS分析表明，長雙歧桿菌CCFM1029（而非安慰劑）顯著改變了患者腸道微生物的β多樣性（p < 0.004，圖 5a，圖 S5）。在門水平上，安慰劑降低了放線菌和變形菌的比例并增加了厚壁菌（圖 5b）。與長雙歧桿菌CCFM1029干預之前（CCFM1029-B）相比，NR亞組中擬桿菌門的比例增加，但變形菌門和放線菌門減少（圖5c）。然而，R亞組中變形菌門的豐度降低，但放線菌門、擬桿菌門和厚壁菌門增加。在屬水平上（相對豐富度 >0.5%），LEfSe分析顯示安慰劑處理后的考拉桿菌屬和酸氨基球菌科豐度更高（圖 5d）。安慰劑治療8周降低了患者放線菌門、厚壁菌門和變形菌門的比例，其中包括不動桿菌屬、雙岐桿菌屬、克雷伯氏菌屬、嗜血桿菌屬、腸桿菌屬、魏斯氏菌屬和柯林氏菌屬。然而，與CCFM1029-B和NR相比，毛螺旋菌屬和薩特氏菌屬是R亞組中的差異分類群（圖 5e）。NR亞組中薩特氏菌屬的相對豐度顯著增加，但與長雙歧桿菌CCFM1029 治療前相比，R亞組對其沒有顯著影響。此外，與CCFM1029-B組相比，NR亞組中毛螺菌科的比例顯著降低，但在R亞組中保持不變（圖5f）?；赑ICRUSt基因功能分析，長雙歧桿菌CCFM1029治療顯著上調了與腸道微生物中的色氨酸代謝相關的887功能基因的豐度（圖5g），這與AD患者糞便和血清樣本中I3C的增加一致。結果表明，長雙歧桿菌CCFM1029治療可調節(jié)腸道微生物組成，并有助于增加AD患者腸道微生物的色氨酸代謝。

圖5. 長雙歧桿菌CCFM1029對患者腸道微生物的影響。（a）腸道微生物群β多樣性的NMDS分析；（b-c）在門水平上患者的腸道微生物變化；（d）安慰劑干預前后差異分類群的LEfSe分析（p < 0.05，LDA值log10> 2.0）；（e）CCFM1029-B組、NR亞組和R亞組中差異分類群的分支圖；（f）毛螺旋菌屬和薩特氏菌屬比例的變化；（g）與色氨酸代謝相關的功能基因的豐度；* p < 0.05 vs CCFM1029-B，**** p < 0.0001。

討論

本文通過體外和體內試驗，探究了長雙歧桿菌CCFM1029改善臨床癥狀的機制和有效的代謝產(chǎn)物，揭示了長雙歧桿菌CCFM1029通過腸道-皮膚軸對免疫調節(jié)的影響。在一項臨床試驗中，鼠李糖乳桿菌IDCC3201治療12周可顯著降低中度AD患者SCORAD，顯示出巨大的AD治療潛力。結果表明，死亡的益生菌可能通過細胞壁的成分改善疾病的臨床癥狀。與DNFB組相比，死亡的長雙歧桿菌CCFM1029不能降低皮膚病理評分和炎癥浸潤（圖S1）。長雙歧桿菌CCFM1029自身的組成成分不能抑制小鼠Th2型反應，改善AD樣癥狀。因此，這些結果表明長雙歧桿菌CCFM1029的緩解作用與其自身代謝產(chǎn)物或與腸道微生物的相互作用有關。

長雙歧桿菌CCFM1029在動物和臨床實驗中可以上調色氨酸代謝（圖 1d，圖5g）。色氨酸代謝是腫瘤和神經(jīng)退行性疾病中通過犬尿氨酸代謝途徑、5 -羥基色氨酸代謝途徑和微生物代謝途徑的治療靶點。吲哚和吲哚衍生物是色氨酸的微生物代謝產(chǎn)物。長雙歧桿菌僅在CCFM1029組中檢測到，且與I3C水平呈正相關（圖2a-c ）。盡管許多細菌促成了腸道中色氨酸的代謝，但根據(jù)測序數(shù)據(jù)，糞便樣本中的一些物種是未知的。此外，基于HUMAnN2（The HMP Unified Metabolic Analysis Network 2）分析，一些注釋物種的核苷酸水平或蛋白質水平未映射到有關色氨酸代謝的途徑。因此，圖2a中還有未分類的物種有助于色氨酸代謝，它們的功能在未來的研究中有待闡明。此外，與無效的長雙歧桿菌菌株M611、Y6M1、X1M6 和23M3 相比，長雙歧桿菌CCFM1029在體外試驗中將色氨酸轉化為更多的I3C（圖 2d，e）。與動物試驗和體外試驗結果一致，長雙歧桿菌CCFM1029可以通過提高患者糞便和血清I3C水平顯著改善AD癥狀（圖4d）。盡管與RB亞組相比，R亞組的ILA顯著升高，但 I3C 對 AHR 的敏感性遠高于 ILA。根據(jù)相關性分析，I3C與SCORAD和DLQI呈顯著負相關（圖4e），因此I3C可能是改善AD的有效代謝物。這些結果表明，長雙歧桿菌CCFM1029產(chǎn)生的I3C有助于改善 AD 癥狀。

大多數(shù)吲哚衍生物如ILA、IAA和I3C，都是AHR的內源性配體，而AHR信號介導的免疫反應有助于AD的治療。多環(huán)芳烴混合物可以改善AD依賴的AHR激活，通過STAT6去磷酸化干擾Th2信號通路。AHR拮抗劑CH223191消除了長雙歧桿菌CCFM1029對AD的緩解作用（圖 3），這表明長雙歧桿菌CCFM1029誘導的皮膚炎癥減少需要AHR的激活。這與先前的發(fā)現(xiàn)一致，AHR的激活抑制了TSLP的表達，從而減少了AD小鼠的異常Th2反應。然而，長雙歧桿菌 CCFM1029顯著降低血清IgE，但對患者的TSLP和Th2反應沒有顯著的影響（圖 3c）。口服益生菌12周對AD患者的血液標志物IL-4、IL-5和IL-13沒有顯著影響，這與我們的研究結果一致。口服熱滅活L. plantarum 0132 發(fā)酵汁8周可緩解中度AD患者的癥狀，并顯著降低IgE、特異性IgE和嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）等血液標志物水平。這些有爭議的結果表明益生菌菌株對免疫反應的影響具有特異性。

腸道微生物的遠程影響在哮喘、抑郁癥等疾病中得到驗證。腸道微生物組成和功能的改變與皮膚病的免疫反應有關，這為AD的發(fā)生提供了一定的見解。長雙歧桿菌CCFM1029改變了腸道微生物的β多樣性并調節(jié)了腸道微生物組成（圖 5a）。在一項AD患者的臨床試驗中，腸道微生物β多樣性的改變是顯著的，而α多樣性沒有顯著改變，這與我們的研究結果一致。長雙歧桿菌CCFM1029降低了屬于變形菌門的Escherichia-Shigella和克雷伯氏菌屬的比例。變形菌門的高比例可能與AD的發(fā)生有關。有研究表明，在愛沙尼亞和瑞典的過敏兒童中，含有較高的Escherichia-Shigella和葡萄球菌屬。與對照組相比，向孕婦補充雙歧桿菌可顯著降低特應性皮炎/濕疹的風險，并且變形桿菌的比例較低。在動物試驗中，長雙歧桿菌CCFM1029顯著提高了乳酸桿菌屬、梭菌屬和未分類的毛螺旋菌科的豐富度（圖 1c）。β-葡聚糖和L. plantarum LM1004處理通過增加AD小鼠的毛螺旋菌屬、擬桿菌屬和羅斯氏菌屬來降低Th2和Th17細胞轉錄因子的表達。增加的乳酸菌可能有助于產(chǎn)生γ-氨基丁酸（GABA），從而抑制皮膚瘙癢。在一項關于兒童早期AD自然過程的研究中，在持續(xù)性AD的兒童中檢測到高比例的鏈球菌屬和低梭菌屬和阿克曼菌屬。

考拉桿菌屬是安慰劑組中差異微生物（圖5d），與帕金森病和代謝綜合征的發(fā)生有關。與CCFM1029-B 組相比，NR亞組中薩特氏菌屬增加，但毛螺旋菌科減少。薩特氏菌屬與胃腸道疾病和精神疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關，例如炎癥性腸病、潰瘍性結腸炎和自閉癥。毛螺旋菌科是一種產(chǎn)生SCFA的細菌，在一項縱向研究中，SCFA的延遲積累與嬰兒過敏性AD的發(fā)生風險密切相關。此外，含有丙酸和I3C等下游代謝產(chǎn)物的毛螺旋菌科對遭受輻射的小鼠具有保護作用。長雙歧桿菌CCFM1029治療維持了R亞組相對于CCFM1029 - B組毛螺旋菌科的比例。這說明腸道菌群可能參與了I3C的產(chǎn)生，但如果沒有長雙歧桿菌CCFM1029治療，還不足以發(fā)揮對AD的緩解作用。因此，長雙歧桿菌CCFM1029治療重塑了AD患者腸道微生物組成，促進了色氨酸代謝的增加（圖5g）。在本研究中，我們不排除腸道微生物群在原位對色氨酸代謝的貢獻，這本研究的一個局限。在未來的研究中，將通過無菌小鼠模型探索吲哚衍生物的影響，以評估腸道微生物群對色氨酸代謝的影響。綜上所述，我們的結果表明，通過影響長雙歧桿菌CCFM1029產(chǎn)生的I3C觸發(fā)腸道和皮膚之間的相互作用，可以緩解AD癥狀。此外，吲哚衍生物，色氨酸的腸道微生物代謝物，可以通過信號分子的作用影響宿主的免疫調節(jié)，并可能成為改善過敏性疾病的有效靶點。

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