2022年11月28日，中山大學(xué)腫瘤防治中心丁培榮教授帶領(lǐng)合作團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊《自然-通訊》（Nature Communications）上發(fā)表了題為“炎癥促進(jìn)高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌對免疫檢查點(diǎn)抑制劑抵抗”的文章。

這是一項(xiàng)關(guān)于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者治療抵抗機(jī)制的研究，該研究結(jié)合患者臨床特征及單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)，分析了炎性并發(fā)癥下高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌的微環(huán)境組成、細(xì)胞相互作用情況，探索了炎性并發(fā)癥導(dǎo)致免疫抑制的潛在途徑，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者中與免疫治療抵抗相關(guān)的臨床特征。

高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（high microsatellite instability colorectal cancer，MSI-H）結(jié)直腸癌是結(jié)直腸癌的一種特殊亞型。這類結(jié)直腸癌的主要特征是具有較高的突變負(fù)荷，因而能夠產(chǎn)生較多的新生抗原肽，從而使得機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠識別、殺傷腫瘤細(xì)胞。因此，具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定特征的結(jié)直腸癌患者理論上是抗PD-1治療等免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的優(yōu)勢人群。然而，近年研究提示，接受了免疫檢查點(diǎn)阻斷治療后，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌，尤其是晚期疾病的客觀緩解率僅有30-50%，其原發(fā)、繼發(fā)耐藥機(jī)制尚未得明確。

腸穿孔、腸梗阻等是結(jié)直腸癌治療過程中出現(xiàn)的常見并發(fā)癥，可能導(dǎo)致腫瘤局部甚至全身的炎性反應(yīng)。目前，炎性反應(yīng)已被證實(shí)與腫瘤早期發(fā)生、疾病進(jìn)展以及腫瘤患者不良預(yù)后相關(guān)。此外，由腫瘤局部炎性反應(yīng)誘導(dǎo)激活的炎性細(xì)胞也能夠參與免疫微環(huán)境抑制并促進(jìn)免疫治療抵抗。中性粒細(xì)胞是炎癥反應(yīng)中活化的主要細(xì)胞之一，多項(xiàng)研究報(bào)道，腫瘤微環(huán)境中存在的G-CSF, GM-CSF, IL-17及CXCR2相關(guān)配體等大量細(xì)胞因子，能夠使腫瘤浸潤中性粒細(xì)胞激活，并同時(shí)通過中性粒細(xì)胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps）等途徑抑制微環(huán)境中免疫細(xì)胞的活性。另外，許多研究認(rèn)為，在中性粒細(xì)胞中，N2中性粒細(xì)胞相較于N1中性粒細(xì)胞，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了更為重要的作用。

然而，盡管有大量的研究證實(shí)炎性細(xì)胞的促癌作用及免疫抑制作用，目前鮮有研究探索炎性并發(fā)癥下腫瘤的微環(huán)境組成及其對免疫治療療效的影響。

在該研究中，丁培榮教授團(tuán)隊(duì)在臨床上發(fā)現(xiàn)一例高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定降結(jié)腸癌合并肝轉(zhuǎn)移患者。該患者因?yàn)槟[瘤穿孔接受了橫結(jié)腸造瘺術(shù)，其后在接受PD-1抗體治療中原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶呈現(xiàn)明顯的差異化反應(yīng)：原發(fā)灶持續(xù)進(jìn)展，而轉(zhuǎn)移灶持續(xù)退縮。針對這一異?，F(xiàn)象，團(tuán)隊(duì)初步推測，原發(fā)灶局部穿孔感染的炎性反應(yīng)可能使腫瘤出現(xiàn)對抗PD-1治療的獲得性耐藥?；谝陨霞僭O(shè)，進(jìn)一步分析臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定腸癌患者中腫瘤局部炎性狀態(tài)與較差的免疫治療療效相關(guān)。

為探索炎性狀態(tài)對PD-1抗體治療的免疫微環(huán)境的影響，團(tuán)隊(duì)獲取了免疫治療后切除的原發(fā)病灶組織的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組信息，發(fā)現(xiàn)在伴有炎性并發(fā)癥的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定腸癌組織中具有較多髓系細(xì)胞及免疫抑制細(xì)胞。細(xì)胞互作分析發(fā)現(xiàn)，髓系細(xì)胞在免疫細(xì)胞之間的細(xì)胞互作中最為活躍，髓系細(xì)胞主要通過CD80/CD86-CTLA4信號通路與CD8+耗竭性T細(xì)胞及Treg細(xì)胞發(fā)揮調(diào)控作用。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，髓系細(xì)胞中具有較多N2中性粒細(xì)胞，且N2中性粒細(xì)胞的CD80、CD86等免疫抑制相關(guān)配體的表達(dá)水平相對較高。結(jié)合公共數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，團(tuán)隊(duì)提出中性粒細(xì)胞在炎癥相關(guān)的免疫抑制過程中發(fā)揮了主要作用。

細(xì)胞互作分析及髓系細(xì)胞聚類分析

臨床上，炎性反應(yīng)的發(fā)生可引起外周血中性粒細(xì)胞升高，從而間接提升外周血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil-Lymphocyte Ratio，NLR）。有臨床研究也提示，在多種接受了免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的實(shí)體瘤患者中，較高的外周血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值也與較差的預(yù)后相關(guān)。部分炎癥沒有明顯的癥狀及體征，而監(jiān)測外周血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值能夠快速、簡便地篩選出可能具有炎癥的患者。基于領(lǐng)域內(nèi)前期的研究結(jié)果，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，抗PD-1治療過程中，外周血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值>3的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者對抗PD-1治療相對不敏感。此外，聯(lián)合炎性并發(fā)癥診斷及外周血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值監(jiān)測能夠進(jìn)一步識別潛在的對抗PD-1治療抵抗患者。

綜上所述，該研究通過整合臨床數(shù)據(jù)和單細(xì)胞組學(xué)信息，揭示了炎性并發(fā)癥促進(jìn)高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌免疫治療抵抗過程中涉及的細(xì)胞亞群及潛在作用網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)了高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌中與免疫治療抵抗相關(guān)的臨床特征，為臨床提高結(jié)直腸癌免疫治療療效提供了理論基礎(chǔ)，也為相應(yīng)的療效預(yù)測提供生物標(biāo)志物。

中山大學(xué)腫瘤防治中心丁培榮教授為本研究通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心隋峭崎博士、華大生命科學(xué)研究院張曦研究員等為共同第一作者。

丁培榮教授團(tuán)隊(duì)長期從事結(jié)直腸癌臨床治療和基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，近5年來，有多項(xiàng)研究成果發(fā)表于Nat Commun, Ann Surg, J Natl Compr Canc Netw, Eur J Cancer, EBioMedicine, J ImmunoTher Cancer等學(xué)術(shù)期刊。

文/隋峭崎

編輯/趙現(xiàn)廷  審核/陳鋆  審核發(fā)布/文朝陽、周昕熙

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