眾所周知，腸道是人體重要的消化器官，也是人體唯一一個(gè)不受大腦控制仍能正?！肮ぷ鳌钡钠鞴?。之前的研究發(fā)現(xiàn)，只要有呼吸和循環(huán)系統(tǒng)維持，即便是在“腦死亡”的情況下腸道依然可以正常運(yùn)作，進(jìn)行正常的營(yíng)養(yǎng)吸收和排泄。

由于有這種脫離大腦控制的“獨(dú)立性”，腸道也通常被稱為是人體的“第二大腦”，大量研究也已經(jīng)證實(shí)，腸道主要參與“腦-腸軸”和“微生物-腦-腸軸”的調(diào)節(jié)。其中，“腦-腸軸”為中樞神經(jīng)和腸道神經(jīng)之間的雙向信號(hào)通路，是一種將腦和腸道之間的神經(jīng)、激素和免疫信號(hào)整合在一起的通信系統(tǒng)；而“微生物-腦-腸軸”是指腦、腸和腸道微生態(tài)，通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)控制腦功能和腸道功能。

腸道和大腦密切相關(guān)，意味著能夠基于腸道繞過(guò)血腦屏障來(lái)治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病。近日，哈佛醫(yī)學(xué)院附屬布列根和婦女醫(yī)院的研究人員開(kāi)發(fā)出一種工程益生菌，可以抑制免疫系統(tǒng)攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞時(shí)大腦中的自身免疫。

這項(xiàng)研究以：Lactate limits CNS autoimmunity by stabilizing HIF-1α in dendritic cells 為題，于2023年8月9日發(fā)表在了 Nature 期刊上。

“在這項(xiàng)新研究中，我們開(kāi)發(fā)的這種工程益生菌有望徹底改變傳統(tǒng)治療慢性病的方式?！痹撜撐耐ㄓ嵶髡?、布列根和婦女醫(yī)院神經(jīng)疾病中心 Francisco Quintana 博士表示。

Francisco Quintana 博士（來(lái)源：BWH）

開(kāi)發(fā)工程益生菌有望治療多發(fā)性硬化癥

對(duì)于一些疾病而言，盡管較為常見(jiàn)但可選的治療方法卻非常有限。以多發(fā)性硬化癥（MS）為例，作為一種影響大腦的自身免疫疾病，由于血腦屏障（一種將大腦與體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)隔離開(kāi)的保護(hù)機(jī)制）的存在導(dǎo)致許多藥物無(wú)法有效地作用于大腦，使得這種疾病的治療和治愈變得非常困難。多發(fā)性硬化癥是一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，進(jìn)展較為緩慢，多發(fā)病于青年、中年，女性較男性多見(jiàn)，可導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)功能損傷，如肌肉痙攣/無(wú)力、吞咽困難、共濟(jì)失調(diào)，以及認(rèn)知和心理障礙等。

“當(dāng)人服用藥物時(shí)，血液中的藥物濃度會(huì)在服下后不久達(dá)到峰值，隨后藥物濃度水平逐漸下降。然而，如果我們能利用活體微生物在體內(nèi)‘源源不斷’地制造藥物，那么就可以長(zhǎng)久地維持藥物濃度水平。”Francisco Quintana 說(shuō)道。

“利用活體微生物并根據(jù)需要來(lái)生產(chǎn)治療疾病的特定活性化合物，當(dāng)我們考慮需要持續(xù)治療的終生疾病時(shí)，這一點(diǎn)就顯得尤為重要?！彼赋?。

之前的研究表明，樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）有助于控制免疫系統(tǒng)的其余部分，但它們?cè)谧陨砻庖呒膊≈械淖饔媚壳叭匀簧胁幻鞔_。為了探索能夠有效治療自身免疫疾病的新方法，Francisco Quintana 和團(tuán)隊(duì)圍繞樹(shù)突狀細(xì)胞開(kāi)展了深入研究。

通過(guò)對(duì)小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的樹(shù)突狀細(xì)胞進(jìn)行大量分析，他們確定了樹(shù)突狀細(xì)胞用來(lái)防止其他免疫細(xì)胞攻擊身體的生化途徑?！皹?shù)突狀細(xì)胞中有一個(gè)信號(hào)通路能夠限制過(guò)度的免疫激活，我們發(fā)現(xiàn)這種機(jī)制就像是免疫系統(tǒng)的‘剎車’，正常人的這種‘制動(dòng)系統(tǒng)’都是處于激活狀態(tài)，但自身免疫疾病患者的‘制動(dòng)系統(tǒng)’出現(xiàn)問(wèn)題，這意味著患者無(wú)法保護(hù)自己免受自身免疫系統(tǒng)的攻擊”，Francisco Quintana 解釋說(shuō)。

通過(guò)乳酸激活 HIF-1α 可抑制樹(shù)突細(xì)胞的促炎活性

機(jī)制層面，他們通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種“生化制動(dòng)器”可以被乳酸激活。具體而言，一種名為“NDUFA4L2”的蛋白質(zhì)限制了線粒體活性氧分子的產(chǎn)生，最終觸發(fā)致病性自身免疫 T 細(xì)胞的激活。體內(nèi)許多細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生乳酸，其會(huì)通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）促進(jìn) NDUFA4L2 蛋白質(zhì)的表達(dá)。

基于此，Francisco Quintana 和團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)益生菌進(jìn)行基因工程改造使其產(chǎn)生乳酸，并最終成功開(kāi)發(fā)出一種能產(chǎn)生乳酸的工程益生菌，可以激活樹(shù)突狀細(xì)胞中的天然抗自身免疫通路。

“事實(shí)上，益生菌并不是什么新鮮事物，在日常生活中我們經(jīng)?？梢钥吹揭嫔鳛槭称费a(bǔ)充劑出售并被宣傳能夠促進(jìn)身體健康?！?strong>Francisco Quintana 說(shuō)道，“通過(guò)利用合成生物學(xué)技術(shù)讓益生菌產(chǎn)生了某些與疾病相關(guān)的化合物，我們可以最大限度從益生菌中獲益。”他補(bǔ)充說(shuō)。

隨后，F(xiàn)rancisco Quintana 和團(tuán)隊(duì)在患有與多發(fā)性硬化癥非常相似疾病的小鼠身上測(cè)試了這種益生菌并發(fā)現(xiàn)，盡管益生菌生活在小鼠腸道中，但它們可以減少疾病對(duì)大腦的影響，更為關(guān)鍵的是，他們并沒(méi)有在小鼠血液中檢測(cè)到益生菌，這表明觀察到的治療效果是腸道細(xì)胞和腦細(xì)胞之間生化信號(hào)傳導(dǎo)的結(jié)果。

用工程益生菌激活 HIF-1α-NDUFA4L2 可改善小鼠模型的炎癥

雖然這些結(jié)果尚未在人類身上得到證實(shí)，但研究人員認(rèn)為，他們開(kāi)發(fā)的這種工程益生菌可能會(huì)為患有多發(fā)性硬化癥等自身免疫疾病的患者帶來(lái)幫助。

“近幾十年來(lái)，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道微生物能夠?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生重要影響。而在這項(xiàng)研究中，我們重點(diǎn)關(guān)注多發(fā)性硬化癥的原因之一是為了探索我們是否可以利用這種機(jī)制來(lái)治療自身免疫性腦部疾病，而最終的結(jié)果表明也證實(shí)了我們的設(shè)想，它確實(shí)可以?！?strong>Francisco Quintana 說(shuō)道。

圍繞微生物開(kāi)發(fā)更多創(chuàng)新療法

這項(xiàng)新的研究中，Francisco Quintana 和團(tuán)隊(duì)基于工程益生菌開(kāi)發(fā)出一種更精確的療法來(lái)靶向大腦炎癥，并通過(guò)臨床前動(dòng)物模型證明了其治療效果，這種工程益生菌有望成為治療多發(fā)性硬化癥患者大腦自身免疫的一種潛在新療法。他們還表示，相較于傳統(tǒng)的治療方式，這種療法的副作用更少。

事實(shí)上，近年來(lái)也涌現(xiàn)出一些研究團(tuán)隊(duì)以及公司開(kāi)展基于益生菌等腸道微生物進(jìn)行疾病治療的探索。

研究表明，腸道微生物組是生活在人類消化系統(tǒng)中數(shù)百種細(xì)菌的集合，影響著神經(jīng)發(fā)育、對(duì)癌癥免疫療法的反應(yīng)以及健康等其他方面，但這些群落非常復(fù)雜，沒(méi)有系統(tǒng)的方法來(lái)研究其成分，因此，與某些疾病相關(guān)的確切細(xì)胞和分子也不夠明確。

去年，來(lái)自斯坦福大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在 Cell 上發(fā)表論文稱其已經(jīng)建立了截至當(dāng)時(shí)最復(fù)雜、定義最明確的合成微生物組，該合成微生物組是一個(gè)由 100 多種細(xì)菌組成的群落，并成功移植到小鼠體內(nèi)。

據(jù)了解，該研究團(tuán)隊(duì)建立的這種微生物組中的每個(gè)細(xì)胞都占據(jù)一個(gè)特定的功能生態(tài)位，可進(jìn)行分解和構(gòu)建分子的反應(yīng)。健康的天然微生物組會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用，他們可以更進(jìn)一步通過(guò)反復(fù)消除或修改某些菌株來(lái)確定哪些菌株具有特異性保護(hù)作用，而且他們還發(fā)現(xiàn)了幾種關(guān)鍵細(xì)菌并計(jì)劃進(jìn)行進(jìn)一步研究以縮小到最關(guān)鍵的物種。研究人員表示，這項(xiàng)研究將使類似的“還原論”研究成為可能，從而揭示涉及其他領(lǐng)域的微生物制劑，如免疫治療反應(yīng)等。

來(lái)源：Verb Biotics

提到益生菌，人們往往首先想到腸道健康。腸道通過(guò)消化吸收、免疫防御、甚至喜怒哀樂(lè)等多種方式影響著人體的健康。誠(chéng)然，腸道其實(shí)是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，棲息著數(shù)量高達(dá) ?10E14 、重約 2 公斤的微生物，并且這些腸道微生物編碼基因的總數(shù)超過(guò) 330 萬(wàn)，約為人類編碼基因總數(shù)的 100 倍，因此也被認(rèn)為是“人體第二基因組”。

世界衛(wèi)生組織曾指出，“益生菌是活的微生物，當(dāng)其足量存在時(shí)，會(huì)給宿主帶來(lái)健康益處”。這種“好細(xì)菌”的身份是某一物種的某種菌株所特有的，而非整個(gè)物種，就目前而言，消費(fèi)領(lǐng)域更不乏針對(duì)免疫力和消化健康的微生物（尤其是益生菌）制品，如酸奶、益生菌粉等。

不久前，一家名 Verb Biotics 的初創(chuàng)公司計(jì)劃進(jìn)一步拓展這類產(chǎn)品的成分和功能，以期為壓力和情緒、代謝健康、飽腹感、運(yùn)動(dòng)恢復(fù)，以及女性健康等帶來(lái)益處。

據(jù)悉，Verb Biotics 目前已經(jīng)搭建起非轉(zhuǎn)基因平臺(tái)，同時(shí)也在開(kāi)發(fā)合成生物學(xué)方法，通過(guò)與 Ginkgo 開(kāi)展合作，該公司已篩選了數(shù)百萬(wàn)種微生物菌株，然而，鑒于個(gè)體都有獨(dú)特的微生物組，通過(guò)微生物起作用的食品也極有可能是“汝之蜜糖，彼之砒霜”，因此，Verb Biotics 正在設(shè)計(jì)微生物代謝物的“雞尾酒配方”希望能夠在更廣泛的人群中獲得更好的臨床效果。

參考資料：

1.https://doi.org/10.1038/s41586-023-06409-6

2.https://www.catalunyapress.es/articulo/ciencia-e-investigacion/2023-08-13/4401970-desarrollan-probiotico-tratar-esclerosis-multiple

3.https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/autoimmune-disorders/engineered-probiotic-shows-potential-for-treating-multiple-sclerosis/

4.https://codelist.biz/2023/08/13/they-are-developing-a-probiotic-for-the-treatment-of-multiple-sclerosis/

5.https://quintanalab.bwh.harvard.edu/lab-members/

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網(wǎng)址: Nature：哈佛團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)工程益生菌，通過(guò)腸道治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病 http://m.u1s5d6.cn/newsview601890.html