首頁(yè) 資訊 Nature重磅：壓力通過(guò)免疫系統(tǒng)影響大腦和心理，誘發(fā)抑郁癥等精神疾病

Nature重磅：壓力通過(guò)免疫系統(tǒng)影響大腦和心理，誘發(fā)抑郁癥等精神疾病

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月02日 06:35

撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文與壓力相關(guān)的神經(jīng)精神障礙，例如抑郁癥，在全球范圍內(nèi)具有很高的患病率，盡管已有不少有效的治療方法，但超過(guò)三分之一的抑郁癥患者在接受抗抑郁藥物或心理治療后未能達(dá)到完全緩解。慢性心理社會(huì)壓力對(duì)我們的身體產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，包括免疫系統(tǒng)和大腦。慢性心理社會(huì)壓力也是抑郁癥最重要的危險(xiǎn)因素之一。因此，闡明心理社會(huì)壓力影響的病理生理學(xué)機(jī)制，對(duì)于推進(jìn)我們對(duì)抑郁癥等精神疾病的理解并最終制定治療方案和預(yù)防策略至關(guān)重要。然而，盡管大量臨床前和臨床研究已經(jīng)將外周免疫系統(tǒng)變化與壓力相關(guān)疾病（例如重度抑郁癥）聯(lián)系起來(lái)，但其潛在機(jī)制仍不清楚。2024年2月7日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression 的研究論文。我們已經(jīng)表明，慢性壓力誘導(dǎo)的外周免疫細(xì)胞中MMP-8（基質(zhì)金屬蛋白酶-8）表達(dá)增加，導(dǎo)致大腦獎(jiǎng)賞區(qū)域——伏隔核（NAc）的細(xì)胞外間隙（ECS）改變，這與NAc神經(jīng)生理學(xué)和社交回避的改變相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為外周免疫系統(tǒng)影響神經(jīng)元功能和行為的機(jī)制提供了證據(jù)，也表明了特定外周免疫細(xì)胞來(lái)源的基質(zhì)金屬蛋白酶（例如MMP8）可作為抑郁癥等壓力相關(guān)神經(jīng)精神障礙的潛在治療靶點(diǎn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和外周器官系統(tǒng)之間的免疫相互作用受到嚴(yán)格調(diào)控。心理壓力可以深刻影響這種雙向交流，神經(jīng)免疫相互作用的中斷越來(lái)越被認(rèn)為是壓力障礙發(fā)病的重要因素。慢性壓力激活先天免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致外周髓樣細(xì)胞（例如單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）的動(dòng)員和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，例如IL-6（白細(xì)胞介素-6）。在人類中，已證實(shí)有一部分與壓力相關(guān)的神經(jīng)精神疾?。ɡ缫钟舭Y），表現(xiàn)出慢性低度炎癥狀態(tài)，其特征是循環(huán)促炎細(xì)胞因子和白細(xì)胞增多。除了這些外周免疫變化外，壓力還會(huì)破壞小鼠的內(nèi)皮血腦屏障，使循環(huán)蛋白質(zhì)更容易直接進(jìn)入大腦獎(jiǎng)賞區(qū)域，例如伏隔核（NAc）。盡管這些發(fā)現(xiàn)為壓力和抑郁的病理生理學(xué)提供了重要見(jiàn)解，但對(duì)于壓力誘導(dǎo)的免疫變化影響神經(jīng)元功能和最終行為的機(jī)制，我們?nèi)匀恢跎?。在大腦中，神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞被細(xì)胞外間隙（ECS）和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）所分隔，其中ECS包含間質(zhì)液，而ECM則是由神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)和聚糖組成的致密支架。ECM分子已被證明在大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，包括突觸功能。ECM的降解和重塑受到各種酶的調(diào)控，例如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）。循環(huán)系統(tǒng)中的MMP與許多炎癥過(guò)程和疾病有關(guān)，例如癌癥和心肌梗死。有幾項(xiàng)研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的MMP通過(guò)改變ECM的成分參與突觸重塑和傳遞，但外周免疫源性MMP在心理社會(huì)壓力背景下的作用尚不清楚。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，循環(huán)髓樣細(xì)胞特異性蛋白酶——基質(zhì)金屬蛋白酶8（MMP8）在重度抑郁癥患者以及慢性社交挫敗應(yīng)激（CSDS）小鼠的血清中表達(dá)增加。在小鼠中，這種MMP8的表達(dá)增加導(dǎo)致細(xì)胞外間隙（ECS）的改變和伏隔核（NAc）的神經(jīng)生理學(xué)變化，以及社交行為的改變。通過(guò)質(zhì)譜和單細(xì)胞RNA測(cè)序相結(jié)合，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)和大腦中的免疫細(xì)胞進(jìn)行了高維表型分析，并證明了外周單核細(xì)胞受到壓力的強(qiáng)烈影響。在慢性社交挫敗應(yīng)激（CSDS）小鼠模型中，循環(huán)單核細(xì)胞和向大腦運(yùn)輸?shù)膯魏思?xì)胞在慢性社交挫敗應(yīng)激后均表現(xiàn)出Mmp8表達(dá)增加。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，循環(huán)MMP8直接滲透到NAc實(shí)質(zhì)中，并調(diào)控細(xì)胞外空間的超微結(jié)構(gòu)。而通過(guò)敲除MMP8，可以防止應(yīng)激誘發(fā)的社交回避行為和NAc神經(jīng)生理學(xué)和細(xì)胞外空間的改變。也就是說(shuō)，壓力會(huì)增加單核細(xì)胞向大腦血管系統(tǒng)的遷移，特別是大腦獎(jiǎng)賞中心區(qū)域——伏隔核（NAc）。這些單核細(xì)胞產(chǎn)生MMP-8，而MMP-8參與了大腦中神經(jīng)元周圍細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)和調(diào)節(jié)。如果MMP-8從血液中滲透到腦組織中，它會(huì)改變基質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而擾亂神經(jīng)元的功能，受此影響的小鼠表現(xiàn)出的行為變化與人類抑郁癥相似。

這項(xiàng)研究具有兩方面的創(chuàng)新性，首次，該研究提出了一種新型“身心機(jī)制”，這不僅與壓力相關(guān)精神疾病有關(guān)，還與其他影響免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的疾病有關(guān)。其次，該研究表明，特定外周免疫細(xì)胞來(lái)源的基質(zhì)金屬蛋白酶（例如MMP8）可作為抑郁癥等壓力相關(guān)神經(jīng)精神障礙的潛在治療靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究再次證明了免疫系統(tǒng)和大腦在精神疾病發(fā)展中相互作用的重要性，研究團(tuán)隊(duì)正在計(jì)劃進(jìn)行臨床研究，以調(diào)查通過(guò)刺激大腦的某些區(qū)域可以對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生多大程度的影響，他們還將研究抑郁癥患者免疫系統(tǒng)細(xì)胞的變化是否會(huì)影響他們的行為。論文鏈接：