撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

眾所周知，飲食和健康密不可分。幾千年來，人們已經(jīng)知道營養(yǎng)不良是導致許多健康問題的原因。但是，對于飲食如何改變我們細胞、組織和器官功能的確切機制，人們?nèi)匀恢跎佟?一項由中國科學院和哈佛醫(yī)學院合作的最新研究揭示了這一過程，精確地指出了飲食和健康之間的一個關(guān)鍵中介——組成我們微生物群的腸道細菌（gut bacteria）。 2023年6月28日，中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心宋昕陽研究員與腸道菌群研究先驅(qū)、哈佛醫(yī)學院 Dennis L. Kasper 教授合作，在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells 的研究論文【1】。 該研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物以亞油酸（Linoleic Acid）等常見脂肪酸為食，并將其轉(zhuǎn)化為共軛亞油酸（亞油酸的同分異構(gòu)體，簡稱CLA）。然后，這種副產(chǎn)物作為生物級聯(lián)反應的信號，最終刺激一種特定類型的免疫細胞亞群CD4+CD8αα+上皮內(nèi)淋巴細胞（CD4+CD8αα+ IELs）的發(fā)育并駐留在小腸中。這種級聯(lián)反應被打斷的小鼠更容易被一種常見的食源性病原體鼠傷寒沙門氏菌所感染。 這些發(fā)現(xiàn)詳細說明了腸道微生物、飲食和免疫力之間復雜的相互作用，還強調(diào)了了解腸道中單個微生物物種如何改變特定器官功能和對健康產(chǎn)生重要影響的重要性。

論文共同通訊作者、哈佛醫(yī)學院免疫學教授 Dennis L. Kasper 表示，飲食-微生物-免疫系統(tǒng)三者的相互作用已經(jīng)引起了相當大的關(guān)注，但缺少細節(jié)來證明這三個組成部分是如何協(xié)同工作的。而這項研究發(fā)現(xiàn)了飲食和微生物群如何構(gòu)建免疫系統(tǒng)的最清晰的機制之一。

宋昕陽曾于2016-2021年在 Dennis L. Kasper 實驗室從事博士后研究工作，并于2021年6月任中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心研究員。

2019年12月，宋昕陽作為第一作者在 Nature 發(fā)表論文，該研究發(fā)現(xiàn)飲食及微生物因素均可控制腸道膽汁酸代謝物的合成，進而調(diào)控一種腸道特異Treg細胞（RORγ+ Tregs）的數(shù)量及其抑制腸道炎癥的功能。

宋昕陽 （左），Dennis L. Kasper（右）

在這項最新研究中，Dennis L. Kasper 教授與宋昕陽研究員合作，他們最初注意到，無菌小鼠（一種常見實驗室小鼠模型，沒有微生物自然定植，因此沒有微生物組）缺少一種稱為CD4+CD8αα+上皮內(nèi)淋巴細胞（IELs）的免疫細胞亞群，這種細胞通常存在于小腸的特定部位。 有趣的是，那些并非無菌的小鼠，如果只吃維持生命所必需的基本營養(yǎng)素，也會缺乏這些CD4+CD8αα+ IELs細胞。然而，如果給予它們由多種不同營養(yǎng)素組成的豐富飲食，那么這些非無菌小鼠則會存在CD4+CD8αα+ IELs細胞。 研究團隊認為飲食和微生物組之間的相互作用可能是導致CD4+CD8αα+ IELs存在或不存在的原因，他們檢查了最低限度飲食中缺乏哪些營養(yǎng)物質(zhì)，最終將注意力集中在各種脂肪酸上。在給小鼠喂食特定脂肪酸后，他們發(fā)現(xiàn)，食用一種被稱為亞油酸的長鏈脂肪酸的小鼠開始在它們的小腸中出現(xiàn)CD4+CD8αα+ IELs細胞。 許多細菌在腸道中產(chǎn)生亞油酸異構(gòu)酶（LAI），這種酶會將亞油酸轉(zhuǎn)化為共軛亞油酸（亞油酸的同分異構(gòu)體，簡稱CLA）。進一步研究表明，在喂食少量食物的具有典型微生物組的小鼠和喂食豐富食物的無菌小鼠中，共軛亞油酸的水平都異常低，這表明細菌是將亞油酸轉(zhuǎn)化為共軛亞油酸（CLA）的必要條件。 當研究團隊用產(chǎn)生亞油酸異構(gòu)酶（LAI）的細菌定植到無菌小鼠并給它們喂食豐富的飲食時，這些小鼠的小腸中產(chǎn)生了CD4+CD8αα+ IELs細胞。相反，當使用經(jīng)過基因改造不產(chǎn)生亞油酸異構(gòu)酶（LAI）的細菌定植時，這些小鼠沒有發(fā)育出CD4+CD8αα+ IELs細胞，這表明由亞油酸異構(gòu)酶（LAI）產(chǎn)生的共軛亞油酸（CLA）對這些免疫細胞的生長是必不可少的。 進一步研究揭示了共軛亞油酸（CLA）刺激CD4+CD8αα+ IELs細胞發(fā)育完整機制——小腸中的一些免疫細胞在其表面產(chǎn)生肝細胞核因子4γ（HNF4γ），該蛋白質(zhì)作為CLA的受體。當CLA附著在這些受體上時，細胞產(chǎn)生白細胞介素18R（IL-18R），IL-18R降低了ThPOK蛋白的產(chǎn)生。ThPOK產(chǎn)生越少，CD4+CD8αα+ IELs產(chǎn)生越多。 研究團隊表示，這種復雜通路對感染的免疫力具有明顯影響。當研究人員對這一級聯(lián)反應的任何部分進行干預時，例如抑制IL-18R或HNF4γ的產(chǎn)生，都會導致小鼠無法產(chǎn)生CD4+CD8αα+ IELs細胞，從而導致它們無法抵抗鼠傷寒沙門氏菌的感染，這種細菌通是導致食物中毒的常見細菌。

最后，論文共同通訊作者Dennis L. Kasper教授表示，更多關(guān)于飲食-微生物-免疫系統(tǒng)三者相互作用的例子還沒有被發(fā)現(xiàn)的原因之一是這些通路太復雜了。通過研究這些復雜通路，我們將更好地了解微生物群如何幫助保持我們的健康，以及當它們不健康時如何進行干預。

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網(wǎng)址: Nature：宋昕陽等揭示腸道細菌如何通過改變飲食來影響免疫力 http://m.u1s5d6.cn/newsview230092.html