腦卒中在中國和全球分別為第一和第二致死原因以及主要致殘原因，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復發(fā)率高和醫(yī)療費高等特點，是危害社會健康的嚴重疾病問題，但缺乏有效的治療手段。

近年來，干細胞移植被提出用于腦卒中治療研究。干細胞具有自我更新能力，可替換腦組織損傷細胞，分化為神經(jīng)系統(tǒng)組成所必需的各種類型細胞。

研究報道，在動物缺血性腦卒中模型中，干細胞治療促進缺血性腦卒中后的恢復，可通過抑制炎癥和凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護作用，降低腦梗死體積，通過釋放營養(yǎng)因子和生長因子等增強內源性修復機制，而且移植后的干細胞在宿主內分化、替代和整合，進而替代腦損傷細胞，發(fā)揮治療作用。

因此，干細胞療法被納入腦卒中基礎和臨床研究，以改善腦組織損傷修復和神經(jīng)功能缺陷， 為腦卒中患者提供了再生醫(yī)學的治療策略。

干細胞治療腦卒中研究進展

目前腦卒中干細胞臨床試驗已注冊逾50項。所應用的細胞類型主要是神經(jīng)干細胞和成體干細胞，其治療方案大多采用單一 類型細胞治療，多種細胞聯(lián)合應用的研究案例較少 （表1）。

但只有人神經(jīng)前體細胞系NT2/D1和人永生化神經(jīng)干細胞系CTX進入到臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗。

神經(jīng)干細胞干預腦卒中機制與臨床研究

神經(jīng)干細胞作用機制

目前，在腦卒中動物模型中，提出2種基于NSC的主要作用機制

① 通過腦內移植NSC及內源性NSC的神經(jīng)再生刺激，替換受損的神經(jīng)元，以重建和修復受損的腦神經(jīng)通路；

② 通過腦內、靜脈內或動脈內遞送至大腦內的NSC，以旁分泌的方式，促進免疫調節(jié)、神經(jīng)保護機制、內源性神經(jīng)再生和血管新生。

臨床研究

人神經(jīng)前體細胞系NT2/D1

NT2/D1細胞，也被稱為NT2細胞，是一種人畸胎瘤來源的人多能胚胎瘤細胞系，被認為是神經(jīng)前體細胞系。NT2/D1細胞給予維A酸，可誘導 獲得有絲分裂后期神經(jīng)元樣細胞NT2N神經(jīng)元（商品名LBS-Neurons）。

臨床案例一：在嚴重運動障礙的基底神經(jīng)節(jié)腦卒中患者中展開NT2N神經(jīng)元臨床Ⅰ期試驗。該項研究招募腦卒中患者共12例，年齡44~75歲，腦梗病程6個月~6年。

其中4例腦卒中患者在腦內給予單劑量2×10^6神經(jīng)干細胞，另8例患者隨機給予單劑量2×10^6神經(jīng)干細胞或3倍劑量的6x10^6神經(jīng)干細胞移植，移植后1，2，4，8，12，16，24，36和52周對其安全性和有效性進行評價。

長達18個月血清學或影像學評估結果顯示，無細胞相關的有害作用；歐洲卒中評分量表（ESS）評估顯示，所有患者平均改善了2.9分；移植后6個月，11例患者的PET掃描結果顯示（另1例患者由于其他疾病原因，被迫推遲），6例患者（5例接受2×106 細胞治療，1例接受6×106細胞治療）的移植位點或同側腦中，氟脫氧葡萄糖［F-18］相對攝取增加≥15%。

NT2N神經(jīng)元臨床Ⅰ期試驗，證明了神經(jīng)元腦內移植在運動障礙腦?；颊咧械陌踩院涂尚行?。

人神經(jīng)干細胞系CTX

人神經(jīng)干細胞CTX 可釋放細胞因子和生長因子，以促進血管新生、神經(jīng)再生和降低炎癥反應（圖 1）。CTX0E03是一種永生化人神經(jīng)干細胞系，來源于人胚胎腦組織，通過逆轉錄病毒轉染c-myc生長因子進行永生化處理，永久保持干細胞特性。

CTX0E03被作為臨床級NSC，據(jù)此研制的商業(yè)化產品CTX-DP被用來治療慢性腦卒中（ReNeuron PISCES試驗）。

臨床案例二：CTX0E03臨床Ⅱ期試驗（PISCESⅡ，NCT02117635）緊接PISCESⅠ的步伐，以評價安全性和有效性。

該Ⅱ期試驗招募年齡≥40歲、病程2~12個月、合并手臂局部麻痹且手臂喪失功能3~12個月的21例大腦中動脈缺血性腦卒中患者，給予單一2×10^8細胞劑量治療。

長達12個月的隨訪結果顯示，未出現(xiàn)細胞相關的安全問題；15例患者出現(xiàn)臨床相關的功能改善。

未來展望

近些年來，基于干細胞的腦卒中臨床研究日益增多，干細胞治療策略的提出為腦卒中治療提供了一個令人興奮、很有前景的治療途徑。大量非臨床和臨床研究表明了干細胞在腦卒中治療中的有效性和安全性。

未來干細胞治療將在更大規(guī)模、實驗設計更嚴密的臨床試驗中開展（圖2），同時，可通過 引進基因編輯技術、與藥物治療相結合、優(yōu)化應用 模式和載體系統(tǒng)和改善培養(yǎng)方法等，提高腦卒中應用中的安全性和有效性，減少或規(guī)避有害事件的發(fā) 生，通過基礎和臨床協(xié)調研究，為腦卒中治療提供安全、標準和有效的治療方案。

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