最近，來自美國(guó)Ochsner-LSU健康科學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)在《干細(xì)胞》（stem cell）上發(fā)表了一篇關(guān)于動(dòng)物模型的研究，發(fā)現(xiàn)人胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞（hPMSCs）對(duì)減輕腦卒中后損傷和改善神經(jīng)功能障礙具有良好的保護(hù)作用，并闡述了胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞減輕腦損傷的新機(jī)制，該發(fā)現(xiàn)為開展卒中臨床研究提供了一種創(chuàng)新的、極有前途的干細(xì)胞治療策略[1]。

01胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中的機(jī)制

科學(xué)研究證明，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮多重保護(hù)作用減輕腦卒中損傷，這與其強(qiáng)大的旁分泌功能有關(guān)，主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：
維持腦卒中后腦血流量。研究發(fā)現(xiàn)胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞能夠表達(dá)大量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2 (ACE-2)，它的產(chǎn)物(Ang1-7)與相關(guān)受體結(jié)合后，發(fā)揮血管舒張、抗氧化、抗炎等作用。
之前ACE2/Ang1-7信號(hào)被認(rèn)為是腦卒中治療的重要靶點(diǎn)，如今發(fā)現(xiàn)胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后所釋放的胞外囊泡到達(dá)腦部，其中的ACE2及其產(chǎn)物可以維持急性腦卒中模型小鼠的腦血流量，縮小了腦梗死體積，對(duì)防止腦卒中慢性腦結(jié)構(gòu)和功能損傷的延續(xù)具有重要意義。
值得注意的是，ACE2被發(fā)現(xiàn)是新冠病毒感染人類細(xì)胞的靶點(diǎn)之一，其功能抑制所帶來的血流量及凝血失調(diào)可能促使腦卒中發(fā)作，因此該研究提出，快速輸送胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞及其胞外囊泡可能是新冠感染后急性缺血性卒中和其他相關(guān)腦血管損傷疾病的治療新模式[1]。

圖片來自文獻(xiàn)1
促進(jìn)微血管及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)胎盤絨毛膜間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)肝生長(zhǎng)因子、白介素8、血管生成素等血管生成因子，可促進(jìn)腦卒中后血管生成與重塑，減輕血腦屏障破壞；此外，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)樹突棘產(chǎn)生和軸突生長(zhǎng)，并且刺激內(nèi)源神經(jīng)祖細(xì)胞增殖，增強(qiáng)神經(jīng)再生。輸送人胎盤粘附細(xì)胞(PDA001，屬于間充質(zhì)干細(xì)胞)可減少缺血性腦卒中模型大鼠神經(jīng)元死亡，并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[2]。

調(diào)節(jié)腦卒中后炎癥反應(yīng)。腦卒中后過度炎癥反應(yīng)可降低神經(jīng)元活力，擴(kuò)大梗死區(qū)，阻礙組織修復(fù)與再生。大鼠缺血性腦卒中模型研究顯示，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞治療抑制了缺血半腦和外周血促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，升高抗炎因子IL-10水平，且增加免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞亞群數(shù)量，抑制炎癥反應(yīng)。
不僅如此，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞還利用抗炎因子CD200調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)人胎盤羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞在缺氧環(huán)境中高度表達(dá)CD200，移植治療后病變區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞活化強(qiáng)度顯著降低，CD200陽(yáng)性細(xì)胞增多，大鼠長(zhǎng)期神經(jīng)行為功能明顯恢復(fù)[3]。

圖片來自文獻(xiàn)3
02臨床案例：間充質(zhì)干細(xì)胞讓中風(fēng)患者受益

事實(shí)上，間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中的臨床研究已經(jīng)有成功的案例報(bào)道。此前，發(fā)表于《Neurolog》的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，39名缺血性腦卒中患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射治療表現(xiàn)安全且有效，患者腿部運(yùn)動(dòng)功能明顯改善[4]，這提示間充質(zhì)干細(xì)胞可能成為治療腦卒中的新型療法。

圖片來自文獻(xiàn)4
目前間充質(zhì)干細(xì)胞來源主要包括骨髓、脂肪、臍帶和胎盤等組織，其中骨髓是最常見的來源，但隨著年齡增長(zhǎng)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖分化潛能變?nèi)?，且侵入性操作和病毒感染可能性的增加限制了其進(jìn)一步臨床應(yīng)用。

相比之下，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞具有來源充足、純度高、自我更新強(qiáng)、增殖分化能力強(qiáng)、免疫原性低及無社會(huì)倫理爭(zhēng)議等優(yōu)點(diǎn)，以及比脂肪或骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有更好的免疫抑制功能，被證明在阿爾茲海默癥或帕金森等神經(jīng)退行性疾病的治療中發(fā)揮作用，因此胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞將成為基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用中的重要來源。

隨著臨床研究的開展，已經(jīng)有腦卒中患者受益于胎盤來源間充質(zhì)干細(xì)胞。來自澳大利亞墨爾本67歲腦卒中患者接受胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療后，患者上肢運(yùn)動(dòng)無力、言語(yǔ)障礙情況逐漸恢復(fù)，而且核磁共振顯示腦組織無進(jìn)一步神經(jīng)退行性病變，這是干細(xì)胞療法有效改善腦卒中神經(jīng)功能障礙的良好開端。
03形勢(shì)嚴(yán)峻！下一個(gè)療法會(huì)不會(huì)是干細(xì)胞？
腦卒中是全球范圍內(nèi)繼癌癥外導(dǎo)致成年人死亡的第二大原因，據(jù)《中國(guó)卒中報(bào)告2019》數(shù)據(jù)顯示，在2018年，我國(guó)每5位死者中至少有1人死于腦卒中。而且如今受疫情影響，多達(dá)5%的新冠病毒COVID-19感染患者會(huì)發(fā)展為急性缺血性腦卒中，越來越多的成年人會(huì)發(fā)生腦卒中。
腦卒中是一種急性腦血管損傷疾病，主要分為缺血型和出血型，缺血型占85%，針對(duì)缺血性腦卒中的治療，目前還是用FDA唯一批準(zhǔn)的藥物組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行溶栓，但該藥物的有效治療時(shí)間窗很短，僅在腦卒中癥狀發(fā)作后4.5h以內(nèi)，而我國(guó)大部分患者的就醫(yī)時(shí)間已超過此限，且該藥物有腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此尋找有效的治療手段刻不容緩。

近年來，針對(duì)腦卒中干細(xì)胞新藥正在發(fā)展，有些已經(jīng)進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段。在我國(guó)，也已經(jīng)有針對(duì)缺血性腦卒中的間充質(zhì)干細(xì)胞新藥獲得臨床批件。

胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性使其在疑難雜癥臨床治療中取得成功，包括心臟缺血、肺結(jié)節(jié)、強(qiáng)直性脊柱炎和重度再生障礙性貧血等，應(yīng)用前景十分廣闊。對(duì)于腦卒中而言，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞抑制腦缺血損傷和修復(fù)神經(jīng)血管等功能已經(jīng)漸漸被研究證實(shí)，相信未來會(huì)有更多相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)輸出，給患者帶來福音！
[1] Barzegar M, Vital S, Stokes KY, Wang Y, Yun JW, White LA, Chernyshev O, Kelley RE, Alexander JS. Human placenta mesenchymal stem cell protection in ischemic stroke is angiotensin converting enzyme-2 and masR receptor-dependent. Stem Cells. 2021 Jun 14.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34124808/
[2] Chen J, Shehadah A, Pal A, Zacharek A, Cui X, Cui Y, Roberts C, Lu M, Zeitlin A, Hariri R, Chopp M. Neuroprotective effect of human placenta-derived cell treatment of stroke in rats. Cell Transplant. 2013;22(5):871-9.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22469567/
[3] Kong T, Park JM, Jang JH, Kim CY, Bae SH, Choi Y, Jeong YH, Kim C, Chang SW, Kim J, Moon J. Immunomodulatory effect of CD200-positive human placenta-derived stem cells in the early phase of stroke. Exp Mol Med. 2018 Jan 12;50(1):e425.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29328072/
[4] Chung JW, Chang WH, Bang OY, Moon GJ, Kim SJ, Kim SK, Lee JS, Sohn SI, Kim YH; STARTING-2 Collaborators. Efficacy and Safety of Intravenous Mesenchymal Stem Cells for Ischemic Stroke. Neurology. 2021 Feb 16;96(7):e1012-e1023.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

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關(guān)鍵詞:

腦卒中,干細(xì)胞,胎盤,證據(jù),神經(jīng),血管,骨髓,功能

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