來源：干細(xì)胞者說

一直以來，脂肪組織都被認(rèn)為是一個能量儲存器官，最大的內(nèi)分泌器官，軟組織填充物和吸脂后的廢棄物質(zhì)，脂肪組織更新很緩慢，它和骨髓組織一樣，均起源自中胚層。

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脂肪干細(xì)胞研究簡史

脂肪干細(xì)胞（adipose derived stem cells，ADSCs）具備分化成各種脂肪細(xì)胞的能力，是由血管基質(zhì)片段（stromal vascular fraction，SVF）中分離提取而來，一般認(rèn)為在塑料器皿上能夠貼壁生長的梭形細(xì)胞，常常表達(dá)CD31-CD34+等分子標(biāo)記。

我們了解一下脂肪干細(xì)胞的研究歷史：

在1926年和1929年，Wassermann等就對前脂肪細(xì)胞進(jìn)行過描述。

1955年，Hausberger提出了前脂肪細(xì)胞或稱脂肪間充前體細(xì)胞的概念，他認(rèn)為脂肪組織中含有一種類似成纖維細(xì)胞樣的貼壁細(xì)胞，體積小、分化程度低、比脂肪細(xì)胞耐受力對創(chuàng)傷和缺氧更好。

1964年， Rodbell等采用蛋白酶消化和梯度離心法，從脂肪組織中分離得血管基質(zhì)片段成分，對其進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，含有成纖維細(xì)胞，肥大細(xì)胞等。

1987年，證實這種“前脂肪細(xì)胞”在條件培養(yǎng)基培養(yǎng)時候可以向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

2001年，Zuk等首次從抽脂術(shù)抽取的脂肪組織中分離獲得一種具有多向分化潛能的細(xì)胞，與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞形態(tài)相似的，將其命名為脂肪干細(xì)胞(adipose-derived stem cells, ADSCs)。

Yoshimura等人發(fā)明了細(xì)胞輔助的脂肪移植技術(shù)（CLA）。通過增加移植脂肪中血管基質(zhì)片段（SVF）細(xì)胞的濃度，從而提高了移植脂肪的存活率。在2003-2008年，對307例患者實施了CLA手術(shù)。結(jié)果顯示，患者對移植后皮膚的自然紋理、柔軟度、軟組織填充后的塑形等都很滿意。

2017年，魯峰等通過純物理方法提取SVF-gel，雖然有產(chǎn)量低（<15%）的不足，但未添加外源性膠原酶，提高了臨床應(yīng)用的安全性。

脂肪干細(xì)胞，因其來源于脂肪組織，可以通過常規(guī)的吸脂術(shù)中獲取。同時，具有免疫源性低、不涉及倫理問題等優(yōu)勢，獲得了越來越多臨床研究者的青睞。

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脂肪干細(xì)胞的臨床研究

目前公認(rèn)的脂肪干細(xì)胞作用機(jī)制有兩種：第一，ADSCs 進(jìn)入人體后，在適宜的成脂微環(huán)境下進(jìn)行分化實現(xiàn)組織修復(fù)再生；第二，ADSCs 具有免疫調(diào)節(jié)作用，其通過與免疫細(xì)胞的直接作用或旁分泌的作用，影響免疫細(xì)胞的分化和活化，重建機(jī)體的免疫平衡。通常兩種機(jī)制是同時發(fā)揮作用的。

一、組織修復(fù)作用

在損傷修復(fù)中，ADSCs不可以分化成脂肪細(xì)胞，而且可通過旁分泌作用調(diào)節(jié)損傷組織周圍的微環(huán)境，從而起到促進(jìn)損傷組織愈的合作用。

補(bǔ)充脂肪細(xì)胞

移植后，ADSCs分化為體積較大的成熟脂肪細(xì)胞，補(bǔ)充損傷壞死的脂肪細(xì)胞，是保障移植后長期療效的關(guān)鍵。因此，可以作為填充物或者混合脂肪組織用于乳房重建、隆胸、面部年輕化或者增生性瘢痕的治療。有研究顯示如果將ADSCs和脂肪組織混合后填充，可以提高脂肪組織移植的存活率。單純的脂肪移植沒有ADSCs介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境，容易出現(xiàn)脂肪顆粒吸收、液化、感染等并發(fā)癥。ADSCs可增加了移植物的自我修復(fù)和減少脂肪吸收。

改善移植物血供

建立血供是脂肪移植成功的關(guān)鍵。有研究表明，ADSCs在一定的微環(huán)境中，可分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞。在低氧條件下，ADSCs分泌更豐富的細(xì)胞因子，可促進(jìn)血管生長、抑制細(xì)胞凋亡、抗缺血、抗炎修復(fù)的作用。

二、免疫調(diào)控作用

對于一些免疫系統(tǒng)疾病，比如如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸?。肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）等，脂肪干細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的表達(dá)以及分泌細(xì)胞因子，如IDO1、IL-10、IL-6等在治療中發(fā)揮重要作用。

此外，ADSCs的旁分泌效應(yīng)也是調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，促進(jìn)組織修復(fù)的一個重要因素。

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脂肪干細(xì)胞未來應(yīng)用的思考

一、無細(xì)胞療法

干細(xì)胞的臨床應(yīng)用面臨許多挑戰(zhàn)，穩(wěn)定性是其中一個重要因素。因為干細(xì)胞和祖細(xì)胞經(jīng)長時間體外培養(yǎng)容易發(fā)生轉(zhuǎn)化，可能增加促瘤和免疫原性的風(fēng)險。另外，細(xì)胞治療產(chǎn)品在臨床應(yīng)用之前需要小心保存和加工。避免這些安全性問題，同時又要保留細(xì)胞治療的優(yōu)勢，一種可行方法是使用分泌組（注：分泌組包含外泌體和其他可溶性細(xì)胞因子。）來代替實際細(xì)胞進(jìn)行應(yīng)用。越來越多的證據(jù)表明，成體干細(xì)胞的組織再生修復(fù)能力主要是由于它們的旁分泌活性介導(dǎo)的，這種旁分泌活性是依賴于各種分泌物進(jìn)行的。

因此，可以運(yùn)用ADSCs分泌組對疾病進(jìn)行治療研究，比如燒傷燙傷，銀屑病、系統(tǒng)性硬皮癥、糖尿病足等，既可以避免免疫反應(yīng)和減少潛在可能的促瘤性風(fēng)險，也更容易長期存儲，實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)?；瘧?yīng)用。但是對于干細(xì)胞分泌組的穩(wěn)定性和發(fā)揮效果的機(jī)理，還需要進(jìn)一步研究。

二、提高遷移和歸巢性

想要提高ADSCs的治療效果，必須提高干細(xì)胞的歸巢率，那么，細(xì)胞如何能夠到達(dá)受損部位，是首先要考慮的問題。

培養(yǎng)時間的考慮

干細(xì)胞長期傳代會導(dǎo)致其干性減弱或者丟失，會影響臨床治療效果。在體外培養(yǎng)時間越長，發(fā)生老化以及細(xì)胞間的氧化損傷積累的可能性就越大，使細(xì)胞的增殖能力和歸巢潛能有所減弱。因此，縮短干細(xì)胞在體外擴(kuò)增時間，有助于提高其歸巢性，增強(qiáng)其臨床效果。在沒有完成規(guī)模化制備細(xì)胞工藝之前，盡量選擇代數(shù)/倍增次數(shù)靠前的細(xì)胞（在規(guī)?；瘶?biāo)準(zhǔn)化的條件下，群體倍增次數(shù)才是靠譜的，細(xì)胞代數(shù)就是一個偽命題）。

給藥方式的選擇

干細(xì)胞目前常見的給藥方式是靜脈注射，動脈注射，局部注射。最常用的靜脈注射給藥方式存在發(fā)生滯留肺部影響效果的可能。因此，針對某些疾病，如果要提高療效，如果盡量將干細(xì)胞“送到”損傷位置進(jìn)行修復(fù)，比如局部注射，腰穿，介入等方法，會提高其歸巢性和發(fā)揮更好的里臨床效果。（具體給藥的方式選擇，取決于很多因素，比如適應(yīng)癥）

凍存細(xì)胞還是新鮮細(xì)胞的選擇

目前使用的細(xì)胞有兩種形式：一種是新鮮制備的細(xì)胞，一種是冷凍后復(fù)蘇的細(xì)胞。相對于新鮮制備的細(xì)胞，冷凍后復(fù)蘇的細(xì)胞很多生物學(xué)功能沒有恢復(fù)。剛復(fù)蘇的細(xì)胞，歸巢性和存活率都會受到影響，黏附貼壁是移植干細(xì)胞存活、生存和有效的前提。研究發(fā)現(xiàn)，在移植前使MSCs的處于黏附貼壁狀態(tài)會有利于移植后的細(xì)胞生存和向目標(biāo)組織的歸巢。因此，新鮮制備的細(xì)胞要比剛復(fù)蘇后的臨床效果要好（但是不利于規(guī)?；瘧?yīng)用）。

移植數(shù)量的選擇

移植時間及數(shù)量影響其歸巢的效果，細(xì)胞越早期，移植后歸巢率越高。如果原代細(xì)胞數(shù)量足夠，不經(jīng)過體外培養(yǎng)最好。體外培養(yǎng)時間越短，干細(xì)胞越容易保持干性，歸巢性會好。剛分離出的細(xì)胞往往數(shù)量稀少，通常要在體外進(jìn)行大量培養(yǎng)擴(kuò)增，以增加干細(xì)胞數(shù)量。所以，移植時間與細(xì)胞數(shù)量也是一個矛盾。這意味著，為了獲取足夠數(shù)量的脂肪原代細(xì)胞，體外擴(kuò)增的時間就會短一些，也會有助于其發(fā)揮其臨床效果。

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