本發(fā)明涉及抗菌藥物領(lǐng)域，具體而言，涉及一種生物安全的可用于高效抑菌的茶多酚-銅納米材料的制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、病源微生物在宿主體內(nèi)繁殖會導(dǎo)致感染性疾病。自上世紀40年代，青霉素等傳統(tǒng)抗生素藥物上市以來，極大降低了感染的發(fā)病率和死亡率，為人類健康做出了極大貢獻。然而，由于抗生素的不合理使用導(dǎo)致耐藥性病原菌的種類和數(shù)量急劇增長。因此，迫切需要研發(fā)安全、高效、綠色的新型抑菌劑來應(yīng)對目前耐藥菌爆發(fā)危機。

2、茶多酚是茶樹的天然產(chǎn)物，主要包括表沒食子兒茶素沒食子酸酯(egcg)、表沒食子兒茶素(egc)、表兒茶素(ec)、表兒茶素沒食子酸酯(ecg)等成分。中國傳統(tǒng)幾千年的飲茶文化和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明茶多酚具有良好的生物安全性和抗菌活性，但由于其具有多個酚羥基結(jié)構(gòu)，在體外易受氧氣、ph等環(huán)境影響而發(fā)生氧化導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變，在體內(nèi)易與蛋白質(zhì)、金屬離子等發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)引起活性改變，極大地限制了其生物應(yīng)用。近年來發(fā)展的生物納米技術(shù)手段有望在體外構(gòu)建穩(wěn)態(tài)的茶多酚金屬抗菌材料，解決其體外體內(nèi)失活難題。

3、二乙基二硫代氨基甲酸鈉(dedtc)是戒酒藥物雙硫侖(dsf)的主要活性代謝物質(zhì)，一分子的戒酒硫在體內(nèi)可以被分解成兩分子的dedtc，主要由肝臟代謝。同時dedtc也是金屬離子強螯合劑，與金屬結(jié)合后能自由通過細胞膜，和銅反應(yīng)后具有更顯著的生物活性(nature,2017,552,1-6；jacs,2019,141,11531-11539)。但是，dedtc和銅離子在水中會生成絮狀物，易產(chǎn)生沉淀，不利于臨床上應(yīng)用，現(xiàn)有技術(shù)多采用乳化法或核殼結(jié)構(gòu)來合成生物納米材料解決沉淀問題，方法復(fù)雜，條件苛刻，不利于環(huán)境保護和工業(yè)化生產(chǎn)。如果將茶多酚和dedtc/cu利用綠色高效方法構(gòu)建穩(wěn)態(tài)的納米生物材料，解決茶多酚穩(wěn)定性和dedtc/cu生物相容性等難題，那么將有利于推動茶多酚，dedtc/cu的生物應(yīng)用。因此，亟需研發(fā)簡單的方法將茶多酚和來和dedtc/cu構(gòu)建具有良好生物相容性和抗菌活性的生物納米材料。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明開發(fā)了一種合成簡易且高效安全的茶多酚-銅納米材料抑菌劑，并提供了其制備方法和在抑菌劑中的應(yīng)用，該抑菌劑在低濃度下能有效抑制革蘭氏陽性菌的生長，且具有良好的細胞安全性和血液安全性。

2、本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

3、一種茶多酚-銅納米材料的制備方法，所述方法為：

4、兒茶素類化合物溶于去離子水中，加入堿性水溶液調(diào)至ph值為8～9，然后分別加入二乙基二硫代氨基甲酸鈉(dedtc)水溶液和銅鹽水溶液，制備得到茶多酚-銅納米材料。

5、所述茶多酚為表沒食子兒茶素沒食子酸酯(egcg)、表沒食子兒茶素(egc)、表兒茶素(ec)、表兒茶素沒食子酸酯(ecg)中的一種或多種，優(yōu)選egcg。

6、進一步，所述茶多酚、二乙基二硫代氨基甲酸鈉、銅離子的物質(zhì)的量之比為10～15：2～3：1，優(yōu)選12：2：1。

7、進一步，所述銅鹽為水溶性銅鹽，優(yōu)選硫酸銅。

8、所述茶多酚的物質(zhì)的量濃度優(yōu)選0.1～10mmol/l；更優(yōu)選1～5mmol/l；

9、所述二乙基二硫代氨基甲酸鈉的物質(zhì)的量濃度優(yōu)選0.1～5mmol/l；更優(yōu)選1～3mmol/l；

10、所述銅鹽的物質(zhì)的量濃度優(yōu)選0.1～5mmol/l，更優(yōu)選1～5mmol/l。

11、本發(fā)明制備的茶多酚-銅納米材料的平均粒徑為3-5nm。

12、本發(fā)明制備的茶多酚-銅納米材料為澄清透明的溶液狀態(tài)，納米粒子分散在溶劑中，可穩(wěn)定存放半年以上，不會出現(xiàn)固液分離，且茶多酚-銅納米材料物理化學(xué)性質(zhì)及生物活性均沒有發(fā)生明顯變化。

13、也可以將茶多酚-銅納米材料溶液經(jīng)過冷凍干燥制備得到固體干粉。

14、本發(fā)明提供的茶多酚-銅納米材料具有高效抑菌能力和良好的生物安全性，可作為抑菌劑使用或與其他抗菌劑復(fù)合使用。

15、具體的，茶多酚-銅納米材料可用于制備殺傷致病菌的抗菌劑，進一步，可用于制備耐藥性金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌的抗菌劑。

16、本發(fā)明的技術(shù)效果在于：

17、(1)茶多酚-銅納米材料合成條件溫和，反應(yīng)時間快，幾秒內(nèi)可以完成，操作簡便，成本低，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

18、(2)茶多酚-銅納米材料抑菌能力強，對mrsa和se的半抑制濃度小于5μm，在低濃度下就可以達到高效的抑菌效果。

19、(3)茶多酚-銅納米材料具有良好的生物安全性，合成底物中的表沒食子兒茶素沒食子酸酯是茶樹中天然的次生代謝物，為抗酒精中毒藥物(戒酒硫)的氧化產(chǎn)物，銅也是人體所必需的微量元素，使得該抑菌材料對細胞無毒無害，具有生物安全性。

技術(shù)特征：

1.一種茶多酚-銅納米材料的構(gòu)建方法，其特征在于所述方法為：

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述茶多酚、二乙基二硫代氨基甲酸鈉、銅離子的物質(zhì)的量之比為10～15：2～3：1。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述銅鹽為水溶性銅鹽。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述茶多酚為表沒食子兒茶素沒食子酸酯。

5.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述銅鹽為硫酸銅。

6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述茶多酚的物質(zhì)的量濃度為0.1～10mmol/l；所述二乙基二硫代氨基甲酸鈉的物質(zhì)的量濃度為0.1～5mmol/l；所述銅鹽的物質(zhì)的量濃度為0.1～5mmol/l。

7.如權(quán)利要求1～6之一所述的方法制備得到的茶多酚-銅納米材料。

8.如權(quán)利要求7所述的茶多酚-銅納米材料在制備抗菌劑中的應(yīng)用。

9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述茶多酚-銅納米材料在制備耐藥性金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌的抗菌劑中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種茶多酚?銅納米材料及其構(gòu)建方法：兒茶素類化合物溶于去離子水中，加入堿性水溶液調(diào)至pH值為8～9，然后分別加入二乙基二硫代氨基甲酸鈉水溶液和銅鹽水溶液，制備得到茶多酚?銅納米材料。并提供其在制備抑菌劑中的應(yīng)用。本發(fā)明茶多酚?銅納米材料合成條件溫和，反應(yīng)時間快，操作簡便，成本低，抑菌能力強，對MRSA和SE的半抑制濃度小于5μM，在低濃度下就可以達到高效的抑菌效果。并且茶多酚?銅納米材料具有良好的生物安全性。

技術(shù)研發(fā)人員：張相春,俞蓉欣,張志超,陳紅平
受保護的技術(shù)使用者：中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院茶葉研究所
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/1/12

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