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特別關(guān)注｜代謝相關(guān)脂肪性肝病與2型糖尿病的關(guān)系及共病機制研究進展

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月15日 03:34

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代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）是指在排除其他慢性肝病的必要條件下，基于肝臟脂肪變性同時又至少合并了超重/肥胖、2型糖尿?。═2DM）、代謝功能障礙等3項之一的慢性疾?。?］。T2DM是由多種病因?qū)е碌捏w內(nèi)胰島素分泌不足或者機體不能有效利用胰島素，從而出現(xiàn)血糖水平持續(xù)增高，導致糖代謝異常及相關(guān)代謝紊亂。隨著生活方式和飲食條件的轉(zhuǎn)變，MAFLD和T2DM的患病率不斷上升，二者患病趨勢大致平行，且關(guān)系緊密、相互作用、相互影響，其具體機制目前尚未明確，本文將二者關(guān)系及可能的機制進行綜述。

1MAFLD和T2DM的相互關(guān)系

通過流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MAFLD和T2DM之間存在著密切的關(guān)系，兩者互為因果，呈惡性循環(huán)。據(jù)統(tǒng)計，MAFLD在正常人群中患病率約25％，而在T2DM患者中患病率高達70%［2］；T2DM在正常人群中患病率約11.2%，而在MAFLD患者中患病率高達22.51%，并且隨著MAFLD疾病的進展，T2DM發(fā)病風險會進一步增大［3-4］。MAFLD會引發(fā)胰島素抵抗（IR）以及糖脂代謝改變等，被認為是T2DM的高危人群，隨訪發(fā)現(xiàn)，與非MAFLD人群比較，MAFLD患者10年后T2DM的發(fā)生率12.5%，而在不存在MAFLD的人群中T2DM的發(fā)生率僅為2.5%［5］。一項縱向研究［6］發(fā)現(xiàn)，MAFLD先于T2DM發(fā)展，可能對T2DM早期起到預測作用。Adams等［7］研究發(fā)現(xiàn)，隨著MAFLD的改善或消退，T2DM的發(fā)病風險出現(xiàn)降低趨勢。另外，研究證實，MAFLD合并T2DM患者較不合并T2DM患者，脂肪肝表現(xiàn)更嚴重，甚至發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。一項分層分析顯示，T2DM患者中NASH患病率大大升高，全球患病率可高達37.3%（95%CI：24.7%～50.0%）［8］。Portillo-sanchez等［9］發(fā)現(xiàn)在103例血漿轉(zhuǎn)氨酶正常的T2DM患者中，MAFLD的患病率高達50%，并且其中大約一半的患者進展為NASH，遠高于預期。通過回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，T2DM中MAFLD的年齡調(diào)整相對風險比非糖尿病人群高出約5.36倍，T2DM會加快MAFLD的進展，影響患者的生命質(zhì)量［10］。

2MAFLD和T2DM的相互作用機制

2.1. 胰島素抵抗（IR）

IR是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，被認為是許多現(xiàn)代疾病的致病驅(qū)動因素，包括代謝綜合征、動脈粥樣硬化、MAFLD和T2DM［11］。在IR狀態(tài)下，胰島素可能與受體發(fā)生結(jié)合障礙或信號轉(zhuǎn)導異常，進而使胰島素功能下降、血糖水平持續(xù)升高，導致T2DM的發(fā)生發(fā)展。肝臟是調(diào)節(jié)機體糖、脂質(zhì)代謝平衡的關(guān)鍵器官，研究表明，MAFLD患者肝臟脂肪變本身以及進一步的成脂性改變和肝功能減退、肝臟內(nèi)炎癥損傷均有可能誘發(fā)和加劇IR，促進T2DM的發(fā)生與發(fā)展。MAFLD患者持續(xù)增高的游離脂肪酸（FFA），導致細胞內(nèi)脂質(zhì)代謝產(chǎn)物二?；视停―AG）增多，激活肌肉細胞內(nèi)蛋白激酶θ（PKCθ），抑制胰島素受體底物1（IRS-1）酪氨酸磷酸化，使肌肉細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）對葡萄糖的轉(zhuǎn)運能力減弱，從而影響肌肉細胞對葡萄糖的轉(zhuǎn)運功能，加劇肌肉IR；肝細胞內(nèi)增多的代謝產(chǎn)物DAG主要激活蛋白激酶ε（PKCε），活化的PKCε結(jié)合并阻斷胰島素受體底物2（IRS-2）酪氨酸磷酸化，從而抑制肝糖原合成以及促進糖異生，加重肝IR［12-13］。另外，脂聯(lián)素具有改善IR、促進能量消耗、調(diào)節(jié)脂肪代謝等生理作用［14］。研究［15-17］表明，與正常人相比，MAFLD患者的血清脂聯(lián)素和肝胰島素受體底物2 mRNA水平較低，引起胰島素敏感性降低，IR增強，進而使得糖代謝發(fā)生異常、血糖升高，最終導致T2DM的發(fā)病。

循環(huán)中的FFA是MAFLD患者肝臟脂肪堆積的主要來源。在生理情況下，血漿FFA水平空腹時較高，進食后分泌增加的胰島素可抑制激素敏感性脂肪酶的活性，產(chǎn)生抗脂解作用導致血漿FFA下降。T2DM患者存在外周IR，胰島素對脂肪組織的抗脂解作用減弱，繼而通過增加肝臟中脂肪酸的含量，引發(fā)肝細胞功能障礙、炎癥、氧化應激，促進MAFLD的進展［17］。Ahmed等［17］發(fā)現(xiàn)氧化鋅納米顆粒負載木犀草素可通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/FoxO1通路改善糖尿病大鼠IR，從而緩解MAFLD的進展。另外，T2DM患者IR增強，高血糖、高胰島素水平可通過激活碳水化合物反應元件結(jié)合蛋白（ChREBP）等相關(guān)基因的表達，刺激細胞內(nèi)糖酵解，驅(qū)動肝臟新生脂肪生成，造成肝臟脂肪酸來源過度，誘發(fā)或促進MAFLD的進展［18］。

2.2. 炎癥

MAFLD和T2DM的發(fā)生發(fā)展均與炎癥息息相關(guān)。炎癥通過引起氧化應激（OS），導致肝細胞死亡和組織損傷，造成線粒體功能下降，F(xiàn)FA大量積累，進而形成脂肪變性，促進MAFLD的發(fā)生［19］。炎癥還可以通過炎癥細胞、炎癥因子等在胰島素信號傳導、胰島素敏感性和IR中起著至關(guān)重要的作用，誘導并促進T2DM。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB通路和c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路在MAFLD和T2DM中起重要作用，這些炎癥途徑可被多種促炎因子、模式識別受體、FFA等激活。MAFLD患者肝臟中過量的FFA可以通過激活NF-κB通路及下游的炎癥信號，引起肝臟炎癥狀態(tài)，抑制胰島素信號傳導，導致IR，進而促進T2DM的發(fā)生［20-21］；同時，過量的FFA可導致細胞氧化能力超載，產(chǎn)生DAG和神經(jīng)酰胺，激活JNK炎癥途徑，使胰島素敏感性降低并抑制胰島素信號傳導，加劇IR，從而促進T2DM的發(fā)生發(fā)展［22-23］。另外，肝臟炎癥狀態(tài)下活化的IL-1β和IL-18等炎性細胞因子能夠誘導炎癥和免疫細胞浸潤，導致胰島β細胞損傷和功能障礙，造成胰島素缺乏，血糖持續(xù)升高，進而促進T2DM［24］。

T2DM患者持續(xù)的高血糖水平會影響肝臟炎癥，促進肝纖維化和脂質(zhì)蓄積，導致MAFLD的發(fā)生和發(fā)展。研究［25-26］顯示，T2DM患者中促炎細胞因子TNF-α的水平升高，能夠激活NF－κB炎癥信號通路，使FFA增多，形成脂肪變性，促進MAFLD的發(fā)展。另外，研究［27］發(fā)現(xiàn)，與正常大鼠相比，T2DM大鼠肝組織中炎癥因子IL-6表達上調(diào)，通過激活p38MAPK/IL-6信號通路，造成糖脂代謝紊亂，脂肪在肝臟中大量蓄積，肝臟出現(xiàn)廣泛脂肪變性，進一步加劇MAFLD的發(fā)生發(fā)展。Hendawy等［28］對T2DM合并MAFLD的大鼠應用維達格列汀治療后，NF-κB、JNK和TNF-α等炎癥因子的水平顯著降低，肝臟炎癥狀態(tài)和脂肪變性得到有效改善，纖維化標志物轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）和α－平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達也大大降低，從而有效緩解T2DM合并MAFLD的進展。

2.3. 肝細胞因子

肝細胞因子是由肝臟分泌的蛋白質(zhì)，能夠參與調(diào)節(jié)糖、脂代謝，與MAFLD和T2DM存在密切聯(lián)系。研究［29］表明，一些肝細胞因子通過調(diào)控肝臟的糖脂代謝酶表達，肝臟脂質(zhì)生成和聚集等途徑阻礙或促進MAFLD的形成；還可以通過調(diào)控胰島素信號途徑、胰島素敏感性和IR，來調(diào)節(jié)T2DM的發(fā)生發(fā)展［30-31］。

MAFLD患者脂肪過度沉積，肝臟發(fā)生脂肪變性，許多肝細胞因子也會發(fā)生變化，如：胎球蛋白A（Fetuin-A）是一種主要由肝臟分泌的血清糖蛋白，在MAFLD患者體內(nèi)呈高表達，能通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶，降低脂聯(lián)素表達和增加炎性細胞因子表達，加劇IR，誘導T2DM的發(fā)生發(fā)展［30］；肝細胞因子芳基硫酸酯酶A（ARSA）在MAFLD患者中表達增加，過量的ARSA通過調(diào)節(jié)肝臟硫酸鹽和溶血磷脂代謝，減少溶血磷脂酰膽堿（LP）和溶血磷脂酸（LPA）分泌，改善骨骼肌胰島素敏感性，從而阻礙T2DM進展［31］。另外，T2DM患者中肝細胞因子硒蛋白P（SeP）的水平明顯升高，過量的SeP可以通過SePP1/apoER2通路，加劇IR、肝臟細胞炎癥反應和氧化應激，從而使肝臟組織中脂肪酸大量積累，出現(xiàn)廣泛脂肪變性，引起MAFLD的發(fā)生發(fā)展［32-34］。T2DM和MAFLD患者血漿成纖維細胞生長因子21（FGF21）明顯升高，F(xiàn)GF21通過下調(diào)脂肪酸合成酶（FAS）和轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP-1）的表達，降低肝臟和外周血甘油三酯水平，緩解肝臟脂肪變性，改善MAFLD；FGF21還能通過加強過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）活性，增加胰島素敏感性，降低血糖，改善T2DM［33，35］。

2.4. 細胞衰老

近年來研究［36］表明，細胞衰老是促進MAFLD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，而T2DM的發(fā)病也與細胞衰老密切相關(guān)，通過改善細胞衰老可能為二者的預防和治療提供新的方向。細胞衰老是指細胞不可逆性喪失復制能力，在衰老過程中，細胞會發(fā)生改變，包括端?？s短、核區(qū)域擴大、基因組和線粒體DNA損傷，導致不可逆的細胞周期停滯和促炎細胞因子的分泌。國內(nèi)外多項研究［37-38］證實，MAFLD和T2DM患者衰老細胞數(shù)量明顯增加，并且與疾病預后有關(guān)。衰老的肝細胞線粒體失去了有效代謝脂肪酸的能力，會促進肝臟脂肪積累，驅(qū)動肝臟脂肪變性，導致MAFLD的發(fā)生［39］。另外，肝細胞衰老可通過激活p53-p21途徑，引起脂肪堆積，炎癥和纖維形成，誘導MAFLD的形成［40］；p53-p21途徑還能夠抑制脂肪細胞分化，肝酶生成障礙或活性減弱，胰島素拮抗物降解減少，導致肝臟對葡萄糖的利用障礙，且衰老的肝細胞中與胰島素結(jié)合發(fā)揮作用的受體數(shù)目減少，使胰島素作用減弱，IR加劇，從而導致血糖升高，促進T2DM的發(fā)生發(fā)展［41］。另外，衰老細胞還能通過分泌衰老相關(guān)分泌表型（SASP）引起胰島β細胞功能障礙、IR和脂質(zhì)代謝異常，導致脂質(zhì)和血糖升高，進而影響MAFLD和T2DM的發(fā)生發(fā)展［42-43］。

通過清除衰老細胞，可有效防止脂肪變性、改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性，控制MAFLD和T2DM的進展。研究［44］發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)、外可溶性環(huán)氧化物水解酶/環(huán)氧化酶2雙重抑制劑PTUPB，可以通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路恢復自噬，減輕小鼠肝細胞衰老從而緩解MAFLD進展。另外，在飲食誘導的肥胖和糖尿病前期小鼠中，通過他莫昔芬治療消除衰老細胞后，肝臟脂質(zhì)積聚減少，脂肪變性顯著降低，肝臟胰島素敏感性增加，MAFLD和T2DM得到有效改善［45］。

3總結(jié)與展望

MAFLD和T2DM存在密切聯(lián)系，互為因果、相互影響，可以通過IR、肝細胞因子、炎癥和細胞衰老等相關(guān)機制促進或緩解疾病的進展（圖1）。有關(guān)MAFLD和T2DM兩者關(guān)系的研究成果必將為其治療開辟新方向，提供新思路。但目前MAFLD和T2DM共病治療藥物非常有限，并且存在一定副作用，因此進一步綜合地探索二者共病機制以及開展相關(guān)藥物的研究，在MAFLD和T2DM共病防治中具有重要的應用前景。

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