Research progress in the relationship between gut microbia and its metabolites and gestational diabetes mellitus

LIU Qianruo ,1,2, FANG Zichen1,2, WU Yuhan3, ZHONG Xianxin4, GUO Muhe1,2, JIA Jie ,1,2,5

1.Department of Clinical Nutrition, Xinhua Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China

2.Department of Clinical Nutrition, College of Health Science and Technology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

3.School of Pediatrics, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

4.College of Clinical Medicine, Shanghai Ninth People′s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China

5.Shanghai Key Laboratory of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, Xinhua Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）與母嬰健康密切相關(guān)。臨床上，GDM可增加妊娠不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并影響母嬰未來患代謝相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。研究［1］表明，腸道菌群在增強(qiáng)宿主免疫力、調(diào)節(jié)代謝、影響腸道細(xì)胞內(nèi)分泌等方面發(fā)揮著重要作用，且其代謝產(chǎn)物可在胰島素相關(guān)代謝紊亂［如肥胖、2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）等］中發(fā)揮促進(jìn)或抑制疾病的作用。與健康孕婦相比，GDM患者的腸道菌群α多樣性較低、有益菌和有害菌群豐度失衡，這些變化均可能導(dǎo)致GDM孕婦的代謝發(fā)生紊亂；同時(shí)，腸道菌群又可受到食物成分、營養(yǎng)素和益生菌的影響，因此通過飲食調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能成為防治GDM的有效方式。本文就GDM與腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的關(guān)聯(lián)進(jìn)行綜述，并針對(duì)飲食、運(yùn)動(dòng)、益生元（菌）等對(duì)GDM的防治作用進(jìn)行分析。

1 GDM的概述

GDM指在孕期發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的任何程度的葡萄糖不耐受，是妊娠期常見的代謝紊亂疾病之一，可加劇孕婦不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，其危險(xiǎn)因素包含高齡妊娠、糖尿病家族史、肥胖、吸煙等［2-3］。GDM的成因較為復(fù)雜，目前有關(guān)其發(fā)病機(jī)制的研究多集中在胰島素抵抗、胰島素分泌減少等，也有研究認(rèn)為GDM的發(fā)生可能受孕前和/或孕期脂肪組織數(shù)量的影響［4］。當(dāng)前，我國GDM發(fā)生率逐年攀升，有文獻(xiàn)顯示2010—2017年我國GDM的平均發(fā)生率約為14.8%［5］。因此，對(duì)GDM的研究和防治具有重大公共衛(wèi)生意義。多國膳食指南［6］建議，在妊娠期保持健康飲食、合理控制體質(zhì)量增長可降低孕婦不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)；目前，孕期膳食評(píng)估和指導(dǎo)是管理GDM的一線方法。隨著相關(guān)研究的不斷深入，妊娠過程中腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的改變逐漸引起廣泛關(guān)注，這種改變可能與GDM發(fā)生存在一定的關(guān)聯(lián)。

2 GDM孕婦腸道菌群的變化特征

腸道菌群在人類健康中發(fā)揮著重要作用，包括能夠調(diào)節(jié)腸黏膜通透性，產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，參與膽汁酸、脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)合成及藥物代謝，刺激免疫系統(tǒng)發(fā)育等［7］；而由致病菌產(chǎn)生的腸毒素則會(huì)誘導(dǎo)炎癥因子的升高，繼而引發(fā)感染和腸道菌群失衡［8］。大量的動(dòng)物和人群研究［9］表明，腸道菌群在代謝紊亂的發(fā)生中扮演了重要角色，同時(shí)也會(huì)受飲食的影響而發(fā)生改變。

研究［10］發(fā)現(xiàn)，從孕早期到孕晚期，健康孕婦腸道內(nèi)變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）、腸道羅氏菌屬（Roseburia intestinalis）和普拉梭菌屬（Faecalibacterium prausnitzii）等的豐度均發(fā)生了變化；將健康孕婦不同孕周的糞便移植到無菌小鼠后發(fā)現(xiàn)，和在孕早期接受糞菌移植的小鼠相比，接受孕晚期糞菌移植的小鼠口服葡萄糖耐量有所下降，炎癥和肥胖程度均有上升。該研究還發(fā)現(xiàn)，上述變化可增加健康人群（未懷孕）T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)胎兒可能有一定益處，即孕婦的脂肪組織中能量儲(chǔ)存的增加可為胎兒生長提供更好的宮內(nèi)環(huán)境。與正常孕婦相比，GDM孕婦的腸道菌群α多樣性較低，雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）和真桿菌屬（Eubacterium）等的豐度亦較低，而痢疾副桿菌屬（Shigella parashigae）等的豐度較高［11］。整個(gè)妊娠周期中，艾森伯格菌屬（Eisenbergiella）、泰澤菌屬（Tyzzerella 4）和毛螺菌NK4A136（Lachnospiraceae NK4A136）在孕早期GDM患者的腸道中富集，其中艾森伯格菌屬、泰澤菌屬與空腹血糖水平呈正相關(guān)［12］；而在孕晚期GDM患者中，放線菌門、柯林斯菌屬（Collinsella）和羅斯菌屬（Rothia）的豐度均較高，且在子代出生8個(gè)月后，GDM患者腸道菌群的變化仍然存在［13］。同時(shí)，與健康孕婦的子代相比，GDM孕婦的子代的腸道菌群α多樣性較低，厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、普氏菌屬（Prevotella）和乳酸桿菌屬（Lactobacillus）等的豐度亦均較低［14］。有研究顯示，子代腸道菌群多樣性的下降會(huì)導(dǎo)致其免疫調(diào)節(jié)紊亂，也會(huì)增加其兒童期患過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)［15］；而普氏菌屬豐度明顯下降提示子代已出現(xiàn)黏蛋白缺乏、腸道通透性增加等，這將不利于其消化道的發(fā)育［16］。

3 與GDM相關(guān)的腸道菌群代謝產(chǎn)物

3.1 短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）是指含有6個(gè)碳原子以下的飽和脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸等，主要由膳食纖維、抗性淀粉經(jīng)腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生［17］。腸道中，SCFAs主要通過刺激G蛋白偶聯(lián)受體41（G-protein coupled receptor 41，GPR41）、GPR43的信號(hào)通路來增加胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的分泌，達(dá)到抑制食欲、調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)等作用，從而影響電解質(zhì)和營養(yǎng)素的代謝吸收。上述信號(hào)通路涉及絲裂原活化蛋白酶磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，具體為SCFAs通過激活腸道L細(xì)胞內(nèi)的GPR41受體［即游離脂肪酸受體3（free fatty acid receptor 3，F(xiàn)FAR3）］和GPR43受體（即FFAR2），引起該細(xì)胞鈣離子釋放增加、環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平下降；此外，Gpr43和Gpr41缺陷小鼠經(jīng)SCFAs激活后，會(huì)出現(xiàn)GLP-1分泌減少及葡萄糖耐量受損等［18］。當(dāng)前，有關(guān)妊娠期孕婦腸道菌群及其代謝產(chǎn)物SCFAs對(duì)自身和子代影響的研究相對(duì)有限。最近的一項(xiàng)研究［19］發(fā)現(xiàn)，母親腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs（特別是丙酸）可通過GPR41和GPR43調(diào)控胚胎神經(jīng)細(xì)胞、腸道細(xì)胞和胰腺細(xì)胞的分化，從而有助于維持出生后子代的能量穩(wěn)態(tài)，防止其發(fā)生代謝紊亂。另一項(xiàng)研究［20］發(fā)現(xiàn)，在肥胖母鼠及其子代中補(bǔ)充菊粉（一類膳食纖維）能夠改變二者腸道菌群的組成，提高擬桿菌門的豐度；且與高脂飲食相比，進(jìn)行高膳食纖維飲食的母鼠及其子代糞便中SCFAs水平較高；而向高脂飲食母鼠的子代給予SCFAs補(bǔ)充后，子代小鼠的神經(jīng)突觸損傷會(huì)得到改善，小膠質(zhì)細(xì)胞缺陷也可得到修復(fù)，從而有助于其恢復(fù)因母體代謝紊亂導(dǎo)致的行為認(rèn)知缺陷；同時(shí)，口服乙酸、丙酸也可顯著改善肥胖母鼠后代的認(rèn)知能力，繼而證實(shí)孕期補(bǔ)充膳食纖維或SCFAs均可改善由母代肥胖帶來的子代行為認(rèn)知能力的下降。

3.2 氧化三甲胺

氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）是人體腸道菌群代謝甲胺類物質(zhì)的重要產(chǎn)物。富含膽堿、甜菜堿、左旋肉堿的食物被哺乳動(dòng)物攝入后，經(jīng)消化進(jìn)入腸道并由腸道菌群（主要是厭氧菌）將其代謝為三甲胺（trimethylamine，TMA）［21］；在生成的TMA中，少部分可留在腸道被氧化為TMAO，大部分則經(jīng)門靜脈循環(huán)至肝臟，再由黃素單加氧酶（flavin-containing monooxy genases，F(xiàn)MOs）氧化為TMAO后，由血液進(jìn)入機(jī)體循環(huán)。雞蛋、紅肉和海產(chǎn)品等食物中均富含磷脂酰膽堿、甜菜堿和肉堿，但不同種類的食物可能會(huì)帶來TMAO生成率的差異。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）［22］發(fā)現(xiàn)，與食用蛋類、牛肉或水果相比，食用魚類的健康成年人血液中TMAO濃度顯著升高了45~61倍。另一項(xiàng)RCT［23］就3種蛋白質(zhì)來源（紅肉、白肉或非肉類）的等熱量飲食（蛋白質(zhì)提供25%的總能量）對(duì)健康成年人體內(nèi)TMAO代謝的影響進(jìn)行研究，結(jié)合同位素示蹤法發(fā)現(xiàn)，長期食用紅肉可顯著增加受試者血漿和尿液中TMA和TMAO水平，而當(dāng)受試者停止紅肉飲食并轉(zhuǎn)變?yōu)榘兹饣蚍侨忸愶嬍澈?，其血漿中的TMAO含量有顯著降低，這一變化提示TMAO水平的改變更大程度上是由腸道菌群代謝紅肉（肉堿）導(dǎo)致。

目前，除上述飲食對(duì)TMAO影響的研究外，有關(guān)TMAO和各類代謝性疾病的相關(guān)性研究也日益增多，其中TMAO和GDM的研究數(shù)量較少且結(jié)論尚不一致。一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究［24］發(fā)現(xiàn)，在納入的243名GDM孕婦中，其孕早期血清TMA水平和GDM的發(fā)生呈線性正相關(guān)，而TMAO、左旋肉堿和甜菜堿的水平與GDM的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)且有顯著的閾值效應(yīng)；繼而推測，TMA/TMAO的轉(zhuǎn)化率可影響GDM的發(fā)生。而另一項(xiàng)病例對(duì)照研究［25］顯示，孕婦妊娠早期和/或中期的血漿中的TMAO濃度與GDM的發(fā)生率呈顯著正相關(guān)。此外，有研究［26］發(fā)現(xiàn)，GDM母鼠體內(nèi)的高糖環(huán)境可激活中性粒細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs），其濃度的失衡會(huì)在胎盤形成過程中損害絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞，不利于胎盤發(fā)育；而TMAO可通過抑制NETs相關(guān)蛋白的表達(dá)來減少NETs的形成，從而顯著增強(qiáng)絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞的活性并促進(jìn)胎兒血管生成，利于胎兒體質(zhì)量和胎盤重量的增加，有助于胎兒的生長發(fā)育。

目前，有關(guān)TMA及TMAO參與GDM發(fā)生的作用機(jī)制尚不明確，已有研究從引起機(jī)體炎癥發(fā)生、自身免疫途徑激活、腸道肽分泌異常和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損［27］等方面進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，未來仍需就TMA、TMAO和GDM之間的信號(hào)通路和分子作用機(jī)制進(jìn)行更加深入的探索。

3.3 膽汁酸

膽汁酸包括初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸，可參與體內(nèi)的脂肪消化，是細(xì)胞和腸道菌群的能量來源。初級(jí)膽汁酸的合成在肝臟中進(jìn)行，包括經(jīng)典途徑和替代途徑，均需要膽固醇的參與。經(jīng)典途徑中，在膽固醇羥化酶細(xì)胞色素P450家族成員7A1（cytochrome P450 family 7 subfamily A member 1，CYP7A1）、CYP 8B1和CYP 27A1的作用下，膽固醇可轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基膽固醇，進(jìn)一步被催化為初級(jí)膽汁酸，包括膽酸（cholic acid，CA）和鵝去氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）。旁路途徑中，膽固醇的羥基化需要依賴腸道梭菌（Fusobacterium）和真桿菌屬的羥化酶來進(jìn)行［28］。經(jīng)典途徑和旁路途徑均需輔酶A合成酶、膽汁酸輔酶A將游離態(tài)的初級(jí)膽汁酸結(jié)合到甘氨酸中，形成結(jié)合型初級(jí)膽汁酸，隨后其被分泌入膽汁［29］。待結(jié)合型初級(jí)膽汁酸進(jìn)入腸腔后，由擬桿菌門、真桿菌屬和大腸埃希菌屬（Escherichia coli）等腸道菌群將其分解為游離型次級(jí)膽汁酸，如熊脫氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）以及脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）。在完成食物中的脂肪代謝后，游離型膽汁酸會(huì)被重吸收入血液循環(huán)，在肝細(xì)胞中重新合成為結(jié)合型膽汁酸，以此完成膽汁酸的腸肝循環(huán)［28］。

膽汁酸的種類繁多，構(gòu)成復(fù)雜，且不同形態(tài)的膽汁酸對(duì)GDM的影響亦存在差異。人體中常見的游離型膽汁酸包括UDCA、DCA、CA等。已有研究［30］發(fā)現(xiàn)GDM孕婦體內(nèi)的甘氨熊脫氧膽酸（glycoursodeoxycholic acid，GUDCA）、DCA水平顯著低于正常孕婦，而低水平的GUDCA和DCA是GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相關(guān)實(shí)驗(yàn)［31］表明，GUDCA與GDM的發(fā)生有明顯的閾值作用，即隨著GUDCA水平的下降GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢，且DCA對(duì)GDM的發(fā)生亦具有閾值作用，繼而表明GUDCA、DCA水平的降低可能與GDM的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。而另有研究［32-33］表明，血清總膽汁酸濃度的升高與GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且會(huì)增加產(chǎn)巨大兒、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此高濃度的總膽汁酸也被認(rèn)為是GDM的危險(xiǎn)因素。

3.4 其他腸道菌群代謝產(chǎn)物

B族維生素也是一類重要的腸道菌群代謝產(chǎn)物。近年來，針對(duì)維生素B12（vitamin B12，VB12）的研究均指出其與GDM的發(fā)生密切相關(guān)［34-36］。VB12主要由雙歧桿菌屬等細(xì)菌代謝生成，在體內(nèi)可調(diào)控細(xì)胞的增殖；孕早期時(shí)，聯(lián)合使用較高量的葉酸和較低量的VB12可增加GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［37］。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的重要組成部分，同時(shí)也是一種促炎標(biāo)志物，可介導(dǎo)微生物與宿主間的相互作用［38］。有研究［39］發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦糞便中薩特菌屬（Sutterella）等變形菌門的豐度較高，薩特菌屬與孕期血清C反應(yīng)蛋白濃度升高、LPS的生物合成有相關(guān)性，提示革蘭陰性細(xì)菌可能產(chǎn)生炎癥性LPS從而引發(fā)促炎狀態(tài)，而這一狀態(tài)也是T2DM的特征。從上述腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與GDM的關(guān)系研究中我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行調(diào)節(jié)或可影響孕婦及其子代的代謝健康，減少其未來罹患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

4 調(diào)控腸道菌群及其代謝產(chǎn)物防治GDM的方式

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)維持人體健康和代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。目前，通過特定的飲食與運(yùn)動(dòng)、益生菌和益生元來改善腸道菌群以治療代謝性疾病的研究已有廣泛報(bào)道。由于GDM患者與正常孕婦的腸道菌群存在差異，調(diào)控GDM相關(guān)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物或?qū)镚DM的預(yù)防和治療提供新的思路。如下，我們以飲食與運(yùn)動(dòng)、益生菌和益生元為主要探討方向，以調(diào)控腸道菌群及代謝產(chǎn)物為側(cè)重途徑進(jìn)行介紹，希望能夠?yàn)镚DM患者提供更有效的生活干預(yù)方式。

4.1 飲食與運(yùn)動(dòng)

維持良好的生活方式（包括健康飲食和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)）是GDM孕婦健康管理的重要策略。高脂飲食會(huì)改變大鼠腸道梭菌目（Clostridiales）和擬桿菌門的豐度，從而使厚壁菌門與擬桿菌門的比率（F∶B）升高［40］，這一升高被證實(shí)與肥胖、其他代謝綜合征有關(guān)［41-42］。另一項(xiàng)研究［43］采用隔日禁食（every-other-day fasting，EODF）法飼養(yǎng)小鼠發(fā)現(xiàn)，EODF可通過調(diào)節(jié)小鼠的腸道菌群增加其血清中的乙酸和乳酸水平，并選擇性地刺激白色脂肪組織向米色脂肪轉(zhuǎn)化，從而顯著改善小鼠的肥胖和胰島素抵抗?fàn)顩r。

除飲食干預(yù)外，運(yùn)動(dòng)管理也被證實(shí)是控制孕期血糖、預(yù)防GDM發(fā)生的有效措施之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［40］發(fā)現(xiàn)，孕前和孕期鍛煉能夠降低正常飲食大鼠體內(nèi)炎癥菌群的豐度。一項(xiàng)臨床研究［44］發(fā)現(xiàn)，為期2周的間歇沖刺訓(xùn)練和中等強(qiáng)度持續(xù)訓(xùn)練也能夠降低血糖控制不佳人群的腸道中的F∶B，顯著降低脂多糖結(jié)合蛋白（LPS binding protein，LBP）的水平。有研究顯示，中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可縮短食物消化時(shí)間［45］，進(jìn)而影響腸道菌群的組成［46］。

4.2 益生菌

既往研究顯示，雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬等益生菌在防治糖尿病中已取得了良好效果［47］。該類益生菌或?qū)镚DM的治療提供新的思路。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［48］發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌GG（Lactobacillus rhamnosus GG）和動(dòng)物雙歧桿菌乳亞種Bb-12（Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12）混合劑可恢復(fù)GDM大鼠的腸道菌群多樣性，并激活碳水化合物代謝和膜轉(zhuǎn)運(yùn)通路。同時(shí)，益生菌還可通過影響腸道菌群的代謝產(chǎn)物，降低GDM的發(fā)生率。一項(xiàng)為期10周的RCT研究［49］顯示，與對(duì)照組相比，在孕14~16周補(bǔ)充乳酸桿菌HN001菌株（Lactobacillus rhamnosus HN001）的GDM患者的血漿中結(jié)合型膽汁酸水平較低，由此推測該菌株可能在改善妊娠婦女的糖代謝中發(fā)揮重要作用。有meta分析顯示，補(bǔ)充益生菌可有效降低空腹血糖水平及血清炎癥標(biāo)志物水平，繼而表明益生菌對(duì)GDM孕婦的代謝、炎癥、氧化應(yīng)激等均有積極的影響［50］。而在一項(xiàng)納入了542名孕14周女性的雙盲RCT研究［51］中，益生菌組服用10周的嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）與雙歧桿菌屬，對(duì)照組則服用安慰劑；結(jié)果顯示2組間的GDM發(fā)生率和妊娠結(jié)局均無顯著差異。而針對(duì)上述研究結(jié)果的差異分析后發(fā)現(xiàn)，其可能與益生菌種類、劑量和干預(yù)時(shí)間有關(guān)；因此，益生菌對(duì)GDM管理的療效和時(shí)效性仍需行進(jìn)一步驗(yàn)證，且益生菌的輸送途徑、在腸道內(nèi)定植的有效性等也應(yīng)被納入考慮范圍。

4.3 益生元及合生元

益生元是能夠被宿主微生物選擇性利用的、對(duì)健康有益的物質(zhì)，包括能選擇性促進(jìn)乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬生長的低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉、母乳寡糖等［52］。目前，尚未有單獨(dú)使用益生元干預(yù)GDM人群的研究發(fā)表。一項(xiàng)與益生菌聯(lián)合進(jìn)行合生元（synbiotics）干預(yù)的RCT［53］發(fā)現(xiàn)，通過6周的嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌屬和菊粉干預(yù)后，GDM孕婦的血清胰島素水平有顯著下降，胰島素敏感性水平有所增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［54］表明，菊粉的攝入能夠顯著降低高脂飲食GDM小鼠的F∶B，減少條件致病菌的數(shù)量，并改善小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)和紊亂的狀態(tài)。相關(guān)研究［55］顯示，合生元的作用機(jī)制主要是通過刺激有益細(xì)菌的生長、促進(jìn)SCFAs生成及下調(diào)炎癥因子基因的表達(dá)來改善胰島素抵抗與抗炎作用。而另有研究［56］發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充了乳酸桿菌屬和低聚果糖的GDM孕婦與對(duì)照組相比，其胰島素抵抗水平和空腹血糖水平并沒有明顯的變化，但可能會(huì)影響其血脂水平和體內(nèi)脂質(zhì)的分布情況。因此，補(bǔ)充合生元是否能夠預(yù)防及治療GDM仍存在爭議，未來尚需更深入的研究加以證實(shí)。

5 總結(jié)與展望

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物參與了人體生理代謝，在GDM發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而目前，GDM的發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明，關(guān)于腸道菌群各代謝產(chǎn)物對(duì)GDM影響的分子機(jī)制亦需更深入的研究，且現(xiàn)有的臨床妊娠隊(duì)列的異質(zhì)性與干預(yù)方法的差異性使得部分研究結(jié)果（如TMAO與GDM的關(guān)聯(lián)、益生菌對(duì)GDM的作用）存在爭議。因此，后續(xù)還需開展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、合理的高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來明確孕期飲食/營養(yǎng)素、益生菌、益生元和合生元等干預(yù)方式對(duì)調(diào)控關(guān)鍵腸道菌群及代謝產(chǎn)物、防治GDM的療效，為推動(dòng)孕期營養(yǎng)管理，促進(jìn)良好的宮內(nèi)生長環(huán)境（包括腸道微生態(tài)環(huán)境）提供科學(xué)依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)聲明

賈潔參與了文章的選題設(shè)計(jì)和寫作指導(dǎo)，劉芊若、方子晨、吳宇涵、鐘羨欣、國沐禾參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

AUTHOR's CONTRIBUTIONS

The topic design and writing guidance were performed by JIA Jie. The manuscript was drafted and revised by LIU Qianruo, FANG Zichen, WU Yuhan, ZHONG Xianxin and GUO Muhe. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

利益沖突聲明

COMPETING INTERESTS

All authors disclose no relevant conflict of interests.

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網(wǎng)址: 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與妊娠期糖尿病相關(guān)性的研究進(jìn)展 http://m.u1s5d6.cn/newsview31015.html