【編者按】在上海市科學(xué)技術(shù)委員會資助（項目編號：22DZ2304300）下，澎湃新聞聯(lián)合《世界科學(xué)》對獲得國家及上海市科技獎勵的成果進(jìn)行科普化報道。

本篇報道圍繞2022年上海市自然科學(xué)獎一等獎項目“獲得性免疫反應(yīng)的觸發(fā)機制研究”展開，該獎項由中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦研究員領(lǐng)銜獲得。

“現(xiàn)在已經(jīng)到了免疫治療的時代?！?/p>

2024年2月6日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞卓越創(chuàng)新中心研究員許琛琦回憶，2009年他剛回國時， PD-1（Programmed cell Death protein-1，程序性細(xì)胞死亡蛋白-1）不那么為人知曉和關(guān)注。現(xiàn)在，PD-1已被發(fā)展為腫瘤一線療法。

他領(lǐng)銜的“獲得性免疫反應(yīng)的觸發(fā)機制研究”項目聚焦免疫學(xué)科學(xué)前沿，對抗原受體TCR（T Cell Receptor）、共刺激受體CD28和共抑制受體PD-1的活化機制展開研究，揭示了免疫受體信號觸發(fā)的分子機制，提出了“近膜靜電調(diào)控”的新理論，并進(jìn)一步驗證了該理論對其它膜蛋白的普適性。

該項目還首次提出代謝調(diào)控與信號調(diào)控聯(lián)用的腫瘤免疫治療策略，發(fā)展了免疫受體調(diào)控的新策略，并驗證了其在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用前景。

許琛琦實驗室。

突破對鈣離子的傳統(tǒng)認(rèn)知

TCR是免疫系統(tǒng)T細(xì)胞表面負(fù)責(zé)識別抗原的主要受體，它可以引發(fā)下游信號通路，激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

2009年，許琛琦完成博士后訓(xùn)練，在中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所（現(xiàn)中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心）開設(shè)獨立課題組。循著前期研究的軌跡，他想到：當(dāng)T細(xì)胞遇到抗原時，TCR磷酸化位點如何從細(xì)胞膜上解離下來？

許琛琦團隊發(fā)現(xiàn)，在T細(xì)胞受到抗原刺激后，Ca2+（鈣離子）會從胞外流向胞內(nèi)，導(dǎo)致胞內(nèi)細(xì)胞膜附近的Ca2+濃度瞬時提高，后者能夠直接與酸性磷脂帶負(fù)電的磷酸根結(jié)合，中和其負(fù)電。酸性磷脂和TCR正電區(qū)的相互作用因此減弱，TCR的磷酸化位點暴露出來，磷酸化作用得以進(jìn)行，從而放大TCR的活化信號。

這項研究于2013年發(fā)表于《自然》（Nature）雜志。

在上述論文投稿期間，審稿人向許琛琦提出了一個很難回答的問題：怎么證明鈣離子通過電荷功能引發(fā)了TCR的磷酸化，而非通過鈣離子的信號功能發(fā)揮作用？

這個問題很難有一個完美的答案。因為鈣離子在細(xì)胞內(nèi)有很多個信號通路，當(dāng)時的敲除手段有限，研究人員很難把鈣離子涉及的所有信號通路都阻斷。

實在想不出好的解決辦法，許琛琦向《細(xì)胞研究》（Cell Research）常務(wù)副主編李黨生請教。李黨生建議引入植物中其他離子的轉(zhuǎn)運蛋白，例如銅離子，看是否可以發(fā)揮同樣的功能。但這個實驗的操作也不簡單，需要在人的T細(xì)胞里重構(gòu)一個植物的離子的蛋白，再將這個離子送到細(xì)胞里去。

靈感出現(xiàn)在看足球比賽的路上。喜歡看足球賽的許琛琦約李黨生一起看上海申花隊的比賽，在出租車上繼續(xù)討論審稿人的問題。許琛琦忽然想到自己早前讀過的一篇文獻(xiàn)，提到T細(xì)胞上的鈣離子通道并不是特異性的，除了可以內(nèi)流鈣離子，還可以內(nèi)流其他二價陽離子，例如鍶離子、鈀離子。

他當(dāng)即給學(xué)生施小山打電話，讓他試試這兩種離子。

實驗結(jié)果顯示，用鍶離子代替鈣離子具有同樣的表型，同時，鍶離子在T細(xì)胞內(nèi)沒有引發(fā)下游鈣離子的信號通路。問題迎刃而解。

許琛琦經(jīng)常在課堂上講這個故事?！霸诳茖W(xué)研究中，相互討論和批評與相互支持一樣重要?！彼f。

“這個實驗設(shè)計的出現(xiàn)只是靈光一閃。我們只做了很簡單的實驗，就回答了一個很難的問題?！痹S琛琦對澎湃科技記者說，講這個故事也是希望鼓勵學(xué)生們相互交流，從不同的角度思考問題。

“剎車”和近膜靜電調(diào)控

許琛琦團隊把CD3ε信號區(qū)裝到了沒有“剎車”機制的CAR（Chimeric antigen receptor，嵌合抗原受體）分子上，取名為E-CAR。

但與天然的TCR分子相比，CAR-T細(xì)胞因過度“活躍”而存在壽命較短和副作用風(fēng)險的缺點。而E-CAR克服了這兩個缺點。2020年，這項研究結(jié)果發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）雜志，并入選當(dāng)年中國生命科學(xué)十大進(jìn)展。

基于CD3e 蛋白多重信號功能而設(shè)計的新型CAR-T細(xì)胞療法。

此外，僅有TCR一個信號不足以激活T細(xì)胞。即便它被激活，也會馬上衰竭，需要共刺激分子CD28的輔助。

許琛琦團隊發(fā)現(xiàn)，酸性磷脂可以屏蔽CD28的磷酸化位點，鈣離子可以通過中和酸性磷脂負(fù)電荷來放大CD28信號。該論文于2017年發(fā)表于《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）。

TCR-Ca2+-CD28雙環(huán)路正反饋模型。

此后在與其他團隊合作時，許琛琦團隊發(fā)現(xiàn)磷脂/鈣離子靜電調(diào)控同樣適用于其他多種免疫受體。

由此，許琛琦團隊總結(jié)性地提出“近膜靜電調(diào)控”理論，即酸性磷脂可以通過靜電相互作用調(diào)控免疫受體的構(gòu)象與功能，鈣離子可以中和酸性磷脂的負(fù)電荷，從而間接調(diào)控免疫受體的活性。

提出代謝調(diào)控新策略

2006年，中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心原所長李伯良牽頭成立“膽固醇代謝平衡調(diào)控及其相關(guān)重要疾病的代謝組學(xué)機理”項目，獲得科技部支持。許琛琦加入了這個項目，研究課題是T細(xì)胞免疫的膽固醇代謝。

許琛琦團隊發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞的膽固醇水平與其活性和免疫殺傷能力直接相關(guān)。

基于膽固醇代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療新方法。

“我們想，如果膽固醇是好東西的話，為什么要儲存起來？如果抑制膽固醇的儲存，讓它得到充分利用，能進(jìn)一步提高T細(xì)胞活性。”許琛琦團隊研究發(fā)現(xiàn)，抑制介導(dǎo)膽固醇儲存的酶ACAT1能夠有效增強T細(xì)胞免疫功能。

進(jìn)一步，他們使用ACAT1抑制劑Avasimibe在動物模型中治療多種腫瘤，發(fā)現(xiàn)它具有很好的抗腫瘤效應(yīng)，且該藥物與現(xiàn)有的抗PD-1藥物聯(lián)用后效果更佳。

許琛琦介紹，Avasimibe是美國輝瑞公司（PFE.US）研發(fā)的心血管疾病藥物，在3期臨床試驗中失敗，但成功的1期和2期臨床試驗證明了其人體安全性。這一發(fā)現(xiàn)為腫瘤免疫治療提供了一個全新的思路，入選2016年中國科學(xué)十大進(jìn)展和中國生命科學(xué)十大進(jìn)展。

“做轉(zhuǎn)化是一件很勇敢的事情，它比發(fā)論文更難，在理論層面上，講清楚某個通路20%的貢獻(xiàn)就可以發(fā)表一篇好論文，但在實踐中，也許這20%的貢獻(xiàn)根本沒有用?！痹S琛琦告訴澎湃科技。

雖然許琛琦認(rèn)為自己不適合做全職創(chuàng)業(yè)的科學(xué)家，但他仍然希望將自己20年的原創(chuàng)成果轉(zhuǎn)化為真正對人體健康有益的產(chǎn)品。其團隊設(shè)計的E-CAR現(xiàn)正在兩項研究者發(fā)起的臨床試驗中檢驗有效性和安全性，分別針對腫瘤和自身免疫性疾病。他們還推出了E-CAR2.0版本，計劃繼續(xù)優(yōu)化?！叭绻阉醋鏖_店，我希望開一個百年老店，不開分店，專注于將我的產(chǎn)品不斷更新?lián)Q代。”許琛琦說。

基礎(chǔ)研究仍將是許琛琦實驗室的主要方向，未來的主線將放在抗原免疫和脂代謝上。“大家已經(jīng)看到TCR-T細(xì)胞療法的應(yīng)用前景，但背后的一些基礎(chǔ)問題仍需回答，例如抗原免疫的特異性到底在哪？我們還會關(guān)注脂代謝機制，膽固醇是我們‘試水’的分子，我們會繼續(xù)研究其他的脂質(zhì)分子?！?/p>

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