首頁資訊三款熱門的在研腫瘤代謝調(diào)節(jié)藥物?來源：?新浪醫(yī)藥新聞 2017

三款熱門的在研腫瘤代謝調(diào)節(jié)藥物?來源：?新浪醫(yī)藥新聞 2017

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月14日 05:45

來源：新浪醫(yī)藥新聞　2017-10-04A-A+

作者：一休哥

近日來，屬于免疫代謝調(diào)節(jié)藥物的IDO抑制劑（吲哚胺2,3-雙加氧酶）大火。信達生物更是以4.57億美元的天價購買了上海有機所的IDO小分子抑制劑的獨家開發(fā)權(quán)。另外美國FDA于8月1日批準了Agios和Celgene公司的恩西地平（Enasidenib）用于治療急性骨髓性白血?。ˋML），這也證明了代謝調(diào)節(jié)藥物可以作為殺死癌細胞的一種手段。

Enasidenib（AG-221）是突變異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）的首創(chuàng)抑制劑。IDH酶通常將異檸檬酸催化代謝成α-酮戊二酸。當IDH酶在癌癥中突變時，它們也將α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化成2-羥基戊二酸，從而損害組蛋白去甲基化并最終導致細胞分化缺陷。在之前的一項關(guān)于enasidenib的臨床試驗中，有23%的患者有完全緩解或部分血液恢復的完全緩解，中位緩解持續(xù)期為8.2個月。該藥物引起的最常見的副作用是惡心、嘔吐、腹瀉、膽紅素升高以及食欲下降。從最開始發(fā)現(xiàn)enasidenib到今年上市，Agios公司僅花了8年時間，可見效率之高。Agios公司在2009年開始研究突變IDH2抑制劑，并在2013年將其候選化合物推向臨床試驗，最終于今年獲批[1]。

除了已經(jīng)上市的Enasidenib外，筆者研究文獻發(fā)現(xiàn)目前還有三個正在研究的熱門的腫瘤代謝藥物[2]。它們分別是Agios公司的Ivosidenib，Calithera Biosciences公司的CB-839以及3-V Biosciences公司的TVB-2640。

1、Ivosidenib

Ivosidenib （AG-120）是由Agios公司開發(fā)并擁有全部權(quán)益的一款高效、口服、選擇性的突變IDH1抑制劑，用于治療含有突變IDH1突變的癌癥患者。目前美國FDA已經(jīng)授予ivosidenib 孤兒藥以及快速審評資格。異檸檬酸脫氫酶（IDH）是三羧酸循環(huán)中的一種代謝酶，其突變是一些組織癌變的原因之一。在多種腫瘤細胞中（包括急性骨髓性白血?。ˋcute Myelocytic Leukemia , AML）、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、軟骨肉瘤和膽管癌）中，均發(fā)現(xiàn)了IDH1和IDH2突變。Ivosidenib 目前正在進行的臨床試驗如下圖1所示：

圖1：Ivosidenib 正在進行的臨床試驗[3]

我們可以看出目前有兩個關(guān)于ivosidenib 的三期臨床研究，對應的適應癥分別是急性骨髓性白血病和膽管癌（Cholangiocarcinoma），另外還有三個關(guān)于組合療法以及劑量研究的一期臨床研究。

2、CB-839

CB-839由Calithera Biosciences公司開發(fā)。Calithera Biosciences公司是一家旨在開發(fā)針對腫瘤代謝和腫瘤免疫的新型小分子藥物的藥物研發(fā)上市公司。CB-839是一種口服、可逆、選擇性的高效谷氨酰胺酶（glutaminase）抑制劑，該抑制劑未來有可能會是一種重要的新型治療方法，它具有全新作用機制，并且適用于廣泛的癌癥。

在腫瘤細胞中，基本代謝途徑會被改變，而這種改變通常會導致對葡萄糖和谷氨酰胺（glutamine）的攝取量急劇上升。實驗中移除谷氨酰胺將導致細胞生長顯著減少以及誘導某些類型的癌細胞死亡，這表明這些癌細胞依賴于谷氨酰胺。然而，正常細胞并沒有顯著依賴谷氨酰胺。谷氨酰胺酶是一種催化谷氨酰胺水解成谷氨酸和氨的反應的酰胺酶，已被確定為癌細胞利用谷氨酰胺的關(guān)鍵節(jié)點。抑制谷氨酰胺酶的活性將導致谷氨酰胺在腫瘤細胞中積累。另外，已經(jīng)證明谷氨酰胺是T細胞生長的重要營養(yǎng)物質(zhì)。CB-839可能先通過饑餓腫瘤細胞對癌癥的治療有潛在的影響，其次還能促進在營養(yǎng)缺失的腫瘤微環(huán)境中的T細胞活化。

目前Calithera Biosciences公司正在開展關(guān)于CB-839單獨或者聯(lián)合標準療法以及免疫療法治療實體瘤（腎細胞癌，急性骨髓性白血病，乳腺癌）的多項1b期臨床試驗。另外，也會在2017年開展關(guān)于腎細胞癌和乳腺癌中的二期臨床研究[4]。

3、TVB-2640

TVB-2640是3-V Biosciences公司開發(fā)的脂肪酸合成酶（Fatty Acid Synthase）抑制劑。3-V Biosciences公司是一家針對代謝疾病的制藥公司，其重點關(guān)注疾病是非酒精性脂肪肝（NASH）和腫瘤。公司在脂肪酸合成酶方面具有豐富的經(jīng)驗。TVB-2640是一種口服、高效、選擇性的可逆首創(chuàng)脂肪酸合成酶抑制劑。TVB-2640正在開展的臨床試驗如下圖二所示。

圖2 TVB-2640 正在開展的臨床試驗[5]

從上圖我們可以看到，目前TVB-2640已經(jīng)進行了針對實體瘤（包括：非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌）的一期臨床試驗，試驗結(jié)果表明該藥物能被良好吸收進患者血液，并抑制脂肪酸合成酶的活性，從而降低從頭脂肪生成（De novo lipogenesis）。另外我們還可以看到，該化合物正在進行關(guān)于星形細胞瘤（Astrocytoma）和乳腺癌（Breast Cancer）的二期臨床試驗。

隨著新興科學的發(fā)展，研究人員越來越了解代謝產(chǎn)物在腫瘤微環(huán)境中免疫抑制和免疫激活中的功能。腫瘤代謝藥物在使用中可以和基因組學以及生物標志物相結(jié)合。我們期望未來在腫瘤代謝領域中能涌現(xiàn)出優(yōu)秀的藥物，從而在腫瘤治療里發(fā)揮重要積極的作用。

參考文獻：

[1] Nat. Rev. Drug Discov. 16, 593；2017

[2] Nat. Rev. Drug Discov. 15, 735–737; 2016

[3] 網(wǎng)頁鏈接

[4] 網(wǎng)頁鏈接

[5] 網(wǎng)頁鏈接

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