撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

盡管我們暴露在一個(gè)容易導(dǎo)致肥胖的環(huán)境中，而且總體上肥胖人數(shù)也在持續(xù)增加，但并非所有人的體重增長(zhǎng)速度都是一樣的。在相同的環(huán)境下，每個(gè)人的體重增加速度不同，這一發(fā)現(xiàn)引起了人們對(duì)尋找體重個(gè)性化反應(yīng)的決定因素的強(qiáng)烈興趣。該領(lǐng)域的研究要么關(guān)注體重增加的遺傳易感性，要么關(guān)注人類代謝對(duì)急性體重?cái)_動(dòng)（例如通過手術(shù)或藥物減重）的反應(yīng)。

大型人體研究表明，在體重增加傾向方面有還有著宿主因素（神經(jīng)生理學(xué)和代謝適應(yīng)）、環(huán)境/生活方式因素（飲食、運(yùn)動(dòng)、社會(huì)心理壓力和建筑環(huán)境）和共生因素（腸道菌群）的影響。除了采用急性擾動(dòng)的研究之外，大多數(shù)大型研究關(guān)注的是在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)，體重或肥胖如何與循環(huán)因子或遺傳變異相關(guān)，而不是直接探討這些因素或變異隨著時(shí)間的推移可能如何影響體重增加。這些研究得出的一致結(jié)論是，沒有一個(gè)或一組因素能夠解釋成年人體重隨時(shí)間增加的巨大個(gè)體差異。

2024年5月3日，范德比爾特大學(xué)和密歇根大學(xué)的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Metabolic liability for weight gain in early adulthood 的研究論文。

這項(xiàng)針對(duì)超過2200名年輕成年人進(jìn)行的超過20年的跟蹤研究，直至中年期，發(fā)現(xiàn)在成年早期體重指數(shù)（BMI）的增加幅度有很大的個(gè)體差異，識(shí)別出了一個(gè)與BMI增加易感性相關(guān)的“分子指紋”，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與體重增加易感性相關(guān)的跨組學(xué)特征（結(jié)合了遺傳學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)數(shù)據(jù)）與成年后20年間BMI的顯著增加有關(guān)，還識(shí)別出了涉及體重調(diào)節(jié)的多個(gè)機(jī)制（包括饑餓和食欲調(diào)節(jié)、能量消耗和微生物代謝）。該研究還通過孟德爾隨機(jī)化表明，BMI是代謝組的因果因素，也就是說，BMI的增加不僅僅是體重變化的被動(dòng)反映，它還可能直接導(dǎo)致代謝組的變化。

該研究強(qiáng)調(diào)了在長(zhǎng)期跟蹤研究中識(shí)別與BMI增加相關(guān)的分子特征的重要性，并指出了單一時(shí)間點(diǎn)的橫斷面研究的局限性。同時(shí)也提出了未來研究的方向，即通過整合多種生物分子數(shù)據(jù)來更全面地理解肥胖的分子機(jī)制，并尋找可能的治療靶點(diǎn)。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)檢驗(yàn)了以下假設(shè)：成年早期的循環(huán)代謝組和蛋白質(zhì)組將指導(dǎo)隨后20年的體重增加軌跡和機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)在年輕成年人冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展（Coronary Artery Risk Development in Young Adults, CARDIA）研究的2242例參與者中測(cè)定了562種代謝物和184種蛋白質(zhì)。

首先，該研究發(fā)現(xiàn)，與體重指數(shù)（BMI）隨時(shí)間推移的縱向變化相關(guān)的循環(huán)代謝物和蛋白質(zhì)（包括肥胖的典型標(biāo)志物，例如支鏈氨基酸（BCAA））相比，與體重指數(shù)(BMI)相關(guān)的循環(huán)代謝物和蛋白質(zhì)之間顯著缺乏一致性。

其次，在CARDIA研究中，與基線時(shí)的健康飲食模式或自我報(bào)告的運(yùn)動(dòng)鍛煉相比，從青年至成年中期體重增加的分子特征與健康的相關(guān)性更強(qiáng)。在驗(yàn)證樣本中，在體重增加傾向的代謝組學(xué)-蛋白質(zhì)組學(xué)評(píng)分中，處于最高十分位的個(gè)體在23年期間的BMI增加了+5.88 kg/m2，而處于最低十分位的個(gè)體在23年期間的BMI增加了+2.85 kg/m2。

第三，該研究確定了特定于體重增加機(jī)制（包括饑餓和食欲調(diào)節(jié)、能量消耗、腸道微生物代謝和外部暴露）的代謝物和蛋白質(zhì)。

最后，考慮到支鏈氨基酸（BCAA）與BMI在多個(gè)隊(duì)列中具有可重復(fù)性的關(guān)聯(lián)，研究團(tuán)隊(duì)使用每種BCAA代謝物的多SNP標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)缺乏BCAA水平與BMI之間因果關(guān)系的基因組證據(jù)。

在超過320代謝物中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與“遺傳決定的代謝物水平”相比，“遺傳決定的”BMI（不受代謝物暴露混雜的人類遺傳學(xué)的BMI估計(jì)值）與觀察性代謝-BMI相關(guān)性的相關(guān)性更強(qiáng)，這提示BMI的遺傳決定因素可能對(duì)代謝組產(chǎn)生更大的因果效應(yīng)（而不是代謝組對(duì)BMI產(chǎn)生主要影響）。

這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了對(duì)體重變化進(jìn)行縱向研究以確定肥胖的分子生物標(biāo)志物的廣泛重要性，并呼吁將代謝組和蛋白質(zhì)組與其他遺傳/宏基因組特征相結(jié)合，以提高對(duì)個(gè)體以不同速率增加體重的方式和原因的理解。

體重增加與多種慢性疾病有關(guān)，但對(duì)肥胖的研究通常依賴于單次測(cè)量的體重指數(shù)（BMI）來指導(dǎo)遺傳和分子層面的發(fā)現(xiàn)。該研究通過對(duì)2000多名年輕成年人的代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究，識(shí)別出代謝特征與BMI的增加有關(guān)，還揭示了與體重增加有關(guān)的分子機(jī)制（包括饑餓和食欲調(diào)節(jié)、能量消耗、腸道微生物代謝以及宿主與外部暴露的相互作用）。該研究突出了體重增加的代謝調(diào)控的復(fù)雜性，并提示在解釋流行病學(xué)或遺傳效應(yīng)評(píng)估時(shí)需要考慮這種復(fù)雜性。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00240-4

原標(biāo)題：《Cell子刊：人到中年有胖有瘦，揭開代謝在其中的責(zé)任》

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