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失眠啊，其實是個非常主觀的問題。入睡困難、睡眠質(zhì)量不佳、頻繁醒來、未達(dá)到預(yù)期睡眠時間，這些都算是主觀意義上的失眠。

失眠的后果相信大家也都或多或少有多體會，上班沒精神、工作沒效率，長期下來會影響生活質(zhì)量，造成醫(yī)療保健和事故風(fēng)險增加，同時也是抑郁、焦慮、酒精依賴等精神疾病和代謝、心血管疾病的風(fēng)險因素。

圖源丨veer

治療失眠，可以從睡眠環(huán)境干預(yù)、心理干預(yù)和藥物干預(yù)入手，但是大部分患者都會直接尋求藥物幫助。在此基礎(chǔ)上，安眠藥會不會產(chǎn)生依賴性，副作用大不大，到底哪種安眠藥最管用，就成了患者常年關(guān)注卻好像始終沒有定論的問題。

針對這些問題，牛津大學(xué)的Andrea Cipriani和他的研究團(tuán)隊在《柳葉刀》上發(fā)表了重磅文章，將現(xiàn)有的催眠藥物在區(qū)分急性治療和長期治療的基礎(chǔ)上，對藥物療效、可接受性、耐受性、安全性等多項臨床主要結(jié)局進(jìn)行了比較，為指導(dǎo)成人失眠藥物選擇提供了證據(jù)基礎(chǔ)。

研究結(jié)果顯示，經(jīng)過綜合考量，lemborexant和右佐匹克隆在療效、可接受性和耐受性方面表現(xiàn)良好，但同時，這兩種藥物也有一些不可忽視的缺陷。

我們先來對安眠藥的種類進(jìn)行一下歸納分類。

①苯二氮卓類藥物，例如勞拉西泮、奧沙西泮、阿普唑侖、艾司唑侖等。在此研究中，根據(jù)半衰期將苯二氮卓類藥物分為三類，分別為短效（＜6小時）、中效（6-24小時）和長效（＞24小時）。

②Z類藥物，例如佐匹克隆、右佐匹克隆、扎來普隆、唑吡坦等。

③抗組胺類藥物，例如苯海拉明、多西拉敏、多慮平、曲唑酮等。

④松果體激素類，例如褪黑素、雷美替胺等。

⑤食欲素受體拮抗劑，例如lemborexant、seltorexant等新型安眠藥物。

在此次系統(tǒng)評價中，研究人員只納入了雙盲隨機(jī)對照試驗，排除了毒副作用明顯或濫用、依賴風(fēng)險的藥物以及納入繼發(fā)性失眠患者的試驗。主要結(jié)局為療效（定義為患者主訴的睡眠質(zhì)量或?qū)λ咧笖?shù)的滿意度）、可接受性（通過因任何原因停止治療的患者比例衡量）、耐受性（通過因任何不良事件而退出試驗的患者比例衡量）和安全性（通過至少發(fā)生一種不良事件患者人數(shù)衡量）。

研究人員分別評估了各藥物急性和長期治療的療效、可接受性和耐受性，其中急性治療結(jié)局定義為治療4周的數(shù)據(jù)（或優(yōu)先選擇最接近4周的數(shù)據(jù)），長期治療結(jié)局定義為治療3個月的數(shù)據(jù)。

研究選擇過程

研究納入了1977年5月1日至2021年11月25日期間發(fā)表的170項隨機(jī)對照試驗，最終共154項試驗納入分析，包括35280名患者分別接受共36種安眠藥物治療，12670名參與者隨機(jī)分配為安慰劑對照。全部參與者平均年齡為51.7歲，62.8%為女性。

除米氮平外，所有安眠藥物都在一項或多項試驗中與安慰劑進(jìn)行了急性治療和長期治療的隨機(jī)對照試驗。但是對于藥物之間的相互比較，只有部分藥物急性治療的頭對頭試驗結(jié)果，長期治療只能依靠藥物和安慰劑的對照研究進(jìn)行分析。

在療效方面，多種藥物都在急性治療中優(yōu)于安慰劑，如苯二氮卓類藥物（包括短效、中效和長效）、多拉西敏、右佐匹克隆、lemborexant等，但是由于多種藥物缺乏長期治療數(shù)據(jù)，只能得出右佐匹克隆和lemborexant的長期治療效果優(yōu)于安慰劑的結(jié)論。而藥物之間的相互比較也只有短期治療數(shù)據(jù)，短效苯二氮卓類藥物優(yōu)于lemborexant。

右佐匹克隆和emborexant與安慰劑對比的主要研究結(jié)局

可接受性方面，中效/長效苯二氮卓類藥物和右佐匹克隆的急性治療結(jié)局優(yōu)于雷美替胺，而右佐匹克隆在長期治療結(jié)局也優(yōu)于雷美替胺，同時優(yōu)于雷美替胺的還有唑吡坦。耐受性方面，右佐匹克隆也顯示出更優(yōu)于佐匹克隆的急性治療結(jié)局。

安全性方面，苯二氮卓類藥物、右佐匹克隆、唑吡坦和佐匹克隆劣于安慰劑、多慮平和扎來普隆，佐匹克隆劣于lemborexant和褪黑素。

具體來說，右佐匹克隆和唑吡坦與頭暈、惡心的發(fā)生率增加有關(guān)，雷美替胺與疲勞發(fā)生率增加有關(guān)，lemborexant與頭痛發(fā)生率增加有關(guān)，大部分藥物（包括苯二氮卓類、右佐匹克隆、lemborexant）等都與嗜睡發(fā)生率增加有關(guān)。但是關(guān)于藥物殘留、脫癮癥狀等嚴(yán)重不良事件的數(shù)據(jù)很少，以至于研究人員稱“我們的分析沒有意義”。

苯二氮卓類藥物與安慰劑對比的主要研究結(jié)局

即使如此，這依然是研究人員已知的對成年失眠患者藥物的最全面綜合分析?？偟膩碚f，不論是急性治療還是長期治療，lemborexant和右佐匹克隆在療效、可接受性和耐受性方面均表現(xiàn)良好，但是依然逃不開副作用問題，右佐匹克隆可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件，而lemborexant干脆缺少相關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。

苯二氮卓類藥物在急性治療中非常有效，但是耐受性和安全性較差，而且由于缺乏長期治療的數(shù)據(jù)，并沒有辦法對這類藥物的臨床效果進(jìn)行客觀、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u估。除失眠外，苯二氮卓類藥物的適應(yīng)證還有焦慮、恐慌、癲癇等，研究人員建議臨床醫(yī)生在開具處方時謹(jǐn)慎行事，盡量縮短治療時間并定期隨訪。

圖源丨veer

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)不同年齡人群中的分析結(jié)果存在差異。在24項（5917名患者）關(guān)于老年人安眠藥干預(yù)的Meta分析中，多慮平、扎來普隆和suvorexant被列為最佳選擇。因此，研究人員推測年齡可能是治療效果調(diào)節(jié)因素。

雖然研究人員已經(jīng)對現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行了盡可能全面的綜合分析，得到了目前可用的指導(dǎo)成人失眠藥物選擇的最佳證據(jù)基礎(chǔ)，但是仍不可能避免缺乏長期治療數(shù)據(jù)、發(fā)表偏倚等因素的影響。未來的研究應(yīng)更側(cè)重于患者的個性化治療，及時對治療效果、耐受等做出反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)：

[1]De Crescenzo F, D'Alò G L, Ostinelli E G, et al. Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis[J]. The Lancet, 2022, 400(10347): 170-184.

本文作者丨王雪寧

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