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益生菌的安全性

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月06日 09:32

【摘要】 益生菌因?yàn)榫哂兄T多健康功效，其在食品和保健品中的應(yīng)用日益劇增。應(yīng)用含有益生菌的功能性食品來促進(jìn)健康和預(yù)防疾病在世界范圍內(nèi)都引起極大的興趣。雖然大多數(shù)益生菌是GRAS菌株，但是不能排除其可能存在的耐藥性轉(zhuǎn)移、敗血癥、產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物的致病風(fēng)險(xiǎn)。本文綜述了近年來暴露的益生菌安全性問題及其研究進(jìn)展情況，為從事這方面的研究工作提供一定參考。

【關(guān)鍵詞】 益生菌;安全性

【Abstract】 Probiotics are increasingly being used in food for their health benefits. Worldwide interest in the use of functional foods containing probiotic bacteria for health promotion and disease prevention has increased significantly. Bacterial strains most commonly used as probiotics belong to the generally regarded as safe (GRAS) strains, but the risk of the antibiotic resistance and transfer, sepsis, toxic metabolites associated with probiotic strains cannot be entirely excluded. In this paper, the known risks of probiotic treatment and research progress were reviewed in order to provide some reference for the research in this area.

　　【Key words】 probiotic;security

　　益生菌通常被定義為活性微生物，當(dāng)攝入足夠數(shù)量時(shí)能有益于宿主的健康[1]。近年來，應(yīng)用含有益生菌的功能性食品來促進(jìn)健康和預(yù)防疾病在世界范圍內(nèi)都引起極大的興趣。最常用于益生菌的菌株主要是乳桿菌和雙歧桿菌，其他乳酸菌如乳球菌、鏈球菌、腸球菌和酵母菌、芽孢桿菌等也被用作益生菌[2]。雖然大多數(shù)乳酸菌是食品級(jí)微生物，具有長(zhǎng)期的使用安全史，尤其是乳桿菌被視為公認(rèn)安全的(GRAS)菌株[3]，但是也不能排除其可能存在的致病風(fēng)險(xiǎn)。

　　已有許多報(bào)道對(duì)乳酸菌的安全性提出質(zhì)疑。尤其是一些具有機(jī)會(huì)致病性的腸球菌，已經(jīng)被報(bào)道從許多菌血癥、心內(nèi)膜炎、尿路感染、受傷、組織等感染病人中分離出來[4,5]。還有少數(shù)報(bào)道乳桿菌與一些無免疫應(yīng)答的病人的感染有關(guān)[6]。而且，攜帶有耐藥性的益生菌，可能將這種耐藥性轉(zhuǎn)移給腸道的原生菌群[7]。因此，對(duì)益生菌使用的安全性評(píng)價(jià)不容忽視。

　　目前，還沒有一個(gè)明確的用于評(píng)價(jià)益生菌安全性的方法和程序，越來越多的研究者致力于這方面的研究，本文綜述了近年來益生菌安全性問題及其研究進(jìn)展情況，為從事這方面的研究工作提供一定參考。

　　1 益生菌的安全性

　　對(duì)于人類使用的益生菌的安全性，從理論上看存在幾種可能的風(fēng)險(xiǎn)，主要包括易位的可能性和益生菌的定植有可能對(duì)腸道的生理和功能產(chǎn)生不利影響，包括代謝和生理方面的影響[8,9];益生菌的使用可能造成局部和周身的不良免疫反應(yīng)[10];也存在耐藥性在腸道中從共生菌或益生菌轉(zhuǎn)移給其他細(xì)菌或病毒的可能性[8,11]。

　　1.1 易位的可能性就因易位可能引起的毒性而言，目前還沒有證據(jù)表明益生菌比臨床分離菌株有更多不良特性[3]，許多研究采用動(dòng)物模型證實(shí)當(dāng)喂飼益生菌時(shí)，其他細(xì)菌的易位未見增加[12]。此外，一些人體試驗(yàn)研究表明服用益生菌的病人比沒有服用的病人的易位風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上減少了[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明實(shí)際上益生菌并沒有向血液中轉(zhuǎn)移，反而降低了其他細(xì)菌的易位。從人群研究來看，沒有證據(jù)證明因益生菌導(dǎo)致菌血癥或心內(nèi)膜炎有任何增加的風(fēng)險(xiǎn)[14]。在動(dòng)物和人體試驗(yàn)中也沒有證據(jù)表明對(duì)腸道蛋白的滲透性有任何不良影響。

　　1.2 感染益生菌使用中最受關(guān)注的問題就是敗血病(sepsis)的風(fēng)險(xiǎn)。益生菌已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于食品加工中多年，并且一直都比較安全，正如一些綜述所評(píng)價(jià)的[15,16]。在芬蘭，自從L.GG 1990年進(jìn)入市場(chǎng)以來，消費(fèi)量顯著增加，僅1992年一年，芬蘭含L.GG的產(chǎn)品銷量就達(dá)到3×106kg[17]。盡管消費(fèi)量增加，但在芬蘭南部的調(diào)查中，乳桿菌菌血癥或與益生菌有關(guān)的菌血癥的發(fā)病并沒有增加[17,18]。這是某些益生菌尤其是乳桿菌株安全性的一個(gè)有效實(shí)證。已有許多小規(guī)模的實(shí)驗(yàn)報(bào)道，支持某些益生菌株在高風(fēng)險(xiǎn)人群中應(yīng)用的安全性。例如，不同的乳桿菌菌株被提供給患有HIV的成年人和兒童，甚至嬰兒和早產(chǎn)兒服用，沒有不良反應(yīng)[19,20]。盡管如此，在某些特定情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)乳酸菌，包括雙歧桿菌已經(jīng)被分離作為菌血癥和心內(nèi)膜炎的病因[9，21-23]。已經(jīng)被列出與心內(nèi)膜炎或菌血癥相關(guān)的微生物包括L. rhamnosis，L. plantarum，L. casei，Lactobacillus paracasei，Lactobacillus salivarius，L. acidophilus和許多其他的乳桿菌[21]。此外Lactococcus lactis 和 Leuconostoc以及 Pediococcus都已經(jīng)證實(shí)引起菌血癥和心內(nèi)膜炎[24]。

　　設(shè)計(jì)或篩選的具有良好的腸黏膜吸附能力的菌株一直被認(rèn)為對(duì)益生菌的作用機(jī)制很重要，但對(duì)腸黏膜的粘附也可能增加細(xì)菌的易位和毒性。粘附高的益生菌也因此而有可能具有更高的致病性。有研究表明，血液培養(yǎng)物中分離到的乳桿菌對(duì)腸黏膜的粘附數(shù)量比從人糞便和乳制品中分離到的乳桿菌的粘附數(shù)量高，這一發(fā)現(xiàn)某種程度上支持了乳桿菌的黏膜粘附和致病性之間的聯(lián)系[25]。

　　就目前已報(bào)告的病例(見表1)而言，所有益生菌敗血癥或真菌敗血癥的病例發(fā)病者都具有嚴(yán)重的潛在疾病，例如免疫缺陷、慢性疾病或糖尿病等，目前還沒有關(guān)于健康人的益生菌相關(guān)敗血癥的報(bào)道。基于益生菌敗血癥的發(fā)病特點(diǎn)，得出益生菌敗血癥的主要和次要的風(fēng)險(xiǎn)因素。當(dāng)存在一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素或多個(gè)次要風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，必須謹(jǐn)慎使用益生菌。表1 已報(bào)道的與益生菌有關(guān)的敗血癥病例主要風(fēng)險(xiǎn)：(1)免疫低下，包括過度疲勞或惡性腫瘤;(2)早產(chǎn)嬰兒。次要風(fēng)險(xiǎn)：(1)腸道上皮的屏障受損：腹瀉、腸道發(fā)炎;(2)通過空?qǐng)鲈炜诜靡嫔?(3)同時(shí)服用益生菌有抗生性的廣譜抗生素;(4)具有高黏膜粘附性能或已知病原性的益生菌;(5)心瓣膜病(只針對(duì)乳桿菌感染)

　　1.3 腸道毒性腸道菌群在許多代謝活動(dòng)中起到重要作用，包括復(fù)雜碳水化合物的消化、脂肪代謝和葡萄糖自動(dòng)動(dòng)態(tài)平衡[26]。因此理論上，益生菌的微生物調(diào)節(jié)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)就是帶來不良的代謝作用。例如產(chǎn)生一些不良的代謝產(chǎn)物，尤其是在短小腸綜合征病人中[27]。益生菌對(duì)膽鹽的分解作用也有導(dǎo)致吸收不良的可能，并因此而增加結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。但還沒有流行病學(xué)或臨床的證據(jù)支持這些假設(shè)，并且有一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明益生菌對(duì)動(dòng)物模型的結(jié)腸癌有一定的抑制效果[28～30]。

　　理論上講，益生菌另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是可能產(chǎn)生D乳酸，造成乳酸性酸中毒[31]。還有報(bào)道認(rèn)為腸黏液也可能被細(xì)菌降解[32]。然而無論是體外實(shí)驗(yàn)或是限菌動(dòng)物小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，都沒有證據(jù)證明乳酸菌對(duì)腸黏膜有降解作用[15]。

　　1.4 不良免疫反應(yīng) 鼠科動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在刺激常規(guī)免疫反應(yīng)，尤其是與腸道相關(guān)的淋巴組織的免疫反應(yīng)方面有重要作用。腸道菌群的存在是抗體的產(chǎn)生、對(duì)食物抗原的口服耐受性的形成和持續(xù)、淋巴濾泡中次級(jí)淋巴小結(jié)的形成等一系列免疫功能所必需的[26]。腸道菌群在正常免疫反應(yīng)中的重要作用說明設(shè)計(jì)改變和調(diào)節(jié)微生物群能夠起到明顯的免疫調(diào)節(jié)作用。并且研究已經(jīng)證實(shí)益生菌可以調(diào)節(jié)個(gè)體的免疫反應(yīng)。益生菌能夠調(diào)節(jié)體液的、細(xì)胞的和非特異性的免疫反應(yīng)并且可能對(duì)局部細(xì)胞因子分泌以及局部免疫反應(yīng)有影響。人們認(rèn)為這些反應(yīng)中的一些是菌株和宿主特異性的[8]。但是這些調(diào)節(jié)對(duì)宿主產(chǎn)生的長(zhǎng)期的作用很難預(yù)測(cè)，仍然存在對(duì)免疫反應(yīng)有不良影響的可能性，尤其對(duì)于新生兒和孕婦，這種不良免疫反應(yīng)的可能性會(huì)增大。新生兒益生菌補(bǔ)充劑有可能實(shí)現(xiàn)中長(zhǎng)期地調(diào)節(jié)微生物菌群或者終生的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)。在懷孕期間，T-細(xì)胞向Th2細(xì)胞表型的反應(yīng)存在一個(gè)偏向，則被認(rèn)為對(duì)于維持胎兒的發(fā)育非常重要，因?yàn)門h1細(xì)胞因子與流產(chǎn)有關(guān)[33]。體外實(shí)驗(yàn)表明，益生乳桿菌可以抑制Th2細(xì)胞因子反應(yīng)，并且，在一些人體試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)乳桿菌可以提高Th1細(xì)胞因子γ干擾素的產(chǎn)量[34,35]。這些作用可能對(duì)胎兒的發(fā)育不利。然而，在懷孕期間、出生嬰兒和兒童中使用益生菌，還沒有發(fā)現(xiàn)任何不良的免疫作用[36-42]。這些風(fēng)險(xiǎn)只是一種理論上的可能性，目前沒有證據(jù)可以證明益生菌引起不良的免疫反應(yīng)這一假設(shè)，但是這一領(lǐng)域的問題有待于進(jìn)一步研究。

　　1.5 耐藥性耐藥性轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是益生菌應(yīng)用安全的一個(gè)重要問題。在腸道中，益生菌和病原菌之間可能發(fā)生耐藥性的轉(zhuǎn)移[11,43]。

　　人們研究乳酸菌中耐藥性轉(zhuǎn)移的可能性時(shí)，發(fā)現(xiàn)存在攜帶耐藥性基因的質(zhì)粒，包括編碼耐受四環(huán)素、紅霉素、氯霉素和大環(huán)內(nèi)酯-林可酰胺-鏈陽(yáng)菌素(macrolide-lincosamidestreptogramin)的基因[44]。在原料肉、青貯飼料和動(dòng)物糞便中的L. reuteri，L. fermentum，L. acidophilus，和 L. plantarum中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些抗性質(zhì)粒的存在[45]。乳桿菌質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移情況并不多，目前已有乳糖發(fā)酵質(zhì)粒轉(zhuǎn)移給L. casei[46]和細(xì)菌素生產(chǎn)質(zhì)粒轉(zhuǎn)移給L. johnsonii的成功實(shí)例。明串珠菌和片球菌也被證實(shí)能夠獲得來自乳球菌的寬宿主范圍的耐藥性質(zhì)粒[47]。Morelli等研究了一個(gè)寬宿主范圍的質(zhì)粒pAMB的耐藥性轉(zhuǎn)移情況，在14株Lactobacillus delbrueckii，44株L. acidophilus，1株Lactobacillus helveticus，1株Lactobacillus brevis，6 strains of L. casei rhamnosis，5 strains of L. plantarum，and 1 strain of L. fermentum 中只有1株(L. helveticus and L. brevis中的1個(gè))接受質(zhì)粒的效率低(10-7)[48]。Soedings等人從干香腸中分離的14株乳桿菌中發(fā)現(xiàn)了四環(huán)素耐受性決定子(determinant)，其中有7株能夠?qū)⒛褪苄詮娜闂U菌轉(zhuǎn)移給腸球菌，轉(zhuǎn)移頻率為10-4～10-7;有2株能夠轉(zhuǎn)移給L. lactis;不能夠轉(zhuǎn)移給Staphylococcus aureus[43,49]。

　　許多乳桿菌自然地耐受萬(wàn)古霉素，這引起人們擔(dān)心這種耐藥性有轉(zhuǎn)移給更多致病菌的可能，尤其是腸球菌和金黃色葡萄球菌。然而乳桿菌的萬(wàn)古霉素耐受性基因是染色體，因此不容易轉(zhuǎn)移給其他物種。結(jié)合研究還沒有發(fā)現(xiàn)乳桿菌萬(wàn)古霉素基因轉(zhuǎn)移到其他物種上[50]。

　　2 安全性評(píng)價(jià)

　　新開發(fā)的益生菌菌株在商品化之前必須經(jīng)過充分徹底的安全性研究。聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織/世界衛(wèi)生組織(FAO/WHO)和歐洲食品委員會(huì)(EFSA)對(duì)于益生菌安全性方面都進(jìn)行多次探討和研究[51]，認(rèn)為應(yīng)用于人類使用的益生菌必須對(duì)以下幾個(gè)方面安全性進(jìn)行充分評(píng)價(jià)。

　　(1)不能有與一些疾病 (如心內(nèi)膜炎、腸道不適癥) 相聯(lián)系的歷史。(2)抗菌素耐藥性類型的測(cè)定。不屬于相關(guān)抗生素的野生型(WT)分布的微生物將不能夠被開發(fā)用于人或動(dòng)物消費(fèi)的產(chǎn)品。(3)某些代謝活性(D-乳酸鹽的產(chǎn)生、膽鹽非共價(jià)鍵結(jié)合)的評(píng)價(jià)。益生菌不應(yīng)該使膽鹽早期解離。(4)人體試驗(yàn)產(chǎn)生副作用的評(píng)價(jià)。一個(gè)隨機(jī)對(duì)照組雙盲設(shè)計(jì)的人體試驗(yàn)研究是有必要的。任何使用益生菌的實(shí)驗(yàn)都應(yīng)該進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)，以防發(fā)生與益生菌使用相關(guān)的感染，并且應(yīng)該有效監(jiān)測(cè)其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況。應(yīng)該能夠通過分子手段進(jìn)行臨床分離菌株與益生菌的比較。(5)售后消費(fèi)者不良反應(yīng)的流行病學(xué)調(diào)查。(6)待評(píng)價(jià)的菌株屬于已知對(duì)哺乳動(dòng)物有毒性的產(chǎn)毒菌種，必須測(cè)定其產(chǎn)毒能力。不能攜帶可以轉(zhuǎn)移的抗生素基因?？紤]到假定的毒性基因的存在，建議應(yīng)該避免使用含有已知并確定的毒性基因的益生腸球菌或其他乳酸菌。(7)待評(píng)價(jià)的菌株屬于已知具有溶血性，必須測(cè)定其溶血活性。(8)必須經(jīng)過一定時(shí)間證明其無致病性。

　　最好每一個(gè)研究都應(yīng)該獨(dú)立的逐個(gè)進(jìn)行，檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)效益和潛在的毒性。在一個(gè)人群中進(jìn)行的一個(gè)益生菌菌株的臨床試驗(yàn)結(jié)果不能夠自動(dòng)地推廣到其他的菌株或其他的人群。有一系列病人需要倍加小心處理，例如免疫缺陷病人，早產(chǎn)嬰兒，患有短腸綜合征的人，有中心靜脈導(dǎo)管的人，年齡大的病人和那些有心瓣膜疾病的人。

　　3 結(jié)論

通過對(duì)近年來益生菌安全性研究的綜合分析發(fā)現(xiàn)，目前的益生菌在健康人群中的應(yīng)用是相對(duì)安全的，但是在一些特殊人群中的應(yīng)用必須謹(jǐn)慎，存在敗血病的風(fēng)險(xiǎn)。新開發(fā)的益生菌菌株在商品化之前必須經(jīng)過充分徹底的安全性研究。不同的益生菌菌株都有其特定的作用效果，因此，在一個(gè)人群中進(jìn)行的一個(gè)益生菌菌株的臨床試驗(yàn)結(jié)果不能夠自動(dòng)地推廣到其他的菌株或其他的人群。

作者：岳華，王麗麗，岳志國(guó)，李妍《中國(guó)食品安全雜志》

【參考文獻(xiàn)】

　　1 FAO/WHO. Guidelines for the evaluation of probiotics in food. 2002. Internet: http://www.who.int/foodsafety/fs management/en/probiotic guidelines.pdf

　　2 Snydman DR. The safety of probiotics. Clinical Infectious Diseases,2008，46: 104-111.

　　3 Joint FAO/WHOWorking Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Guidelines for the evaluation of probiotics in food: report of a Joint FAO/WHO Working Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food，London Ontario，Canada，April 30 and May 1，2002.

　　4 Kayser FH. Safety aspects of enterococci from the medical point of view. International Journal of Food Microbiology，2003，88: 255-262.

　　5 Koch S，Hufnagel M，& Huebner J. Treatment and prevention of enterococcal infections e alternative and experimental approaches. Expert Opinion on Biological Therapy， 2004，4: 1519-1531.

6 Salminen MK，Rautelin H，Tynkkynen S，et al. Lactobacillus bacteremia，species identification，and antimicrobial susceptibility of 85 blood isolates. Clinical Infectious Diseases，2006，42：35-44.

7 Danielsen M，& Wind A. Susceptibility of Lactobacillus spp. to antimicrobial agents. International Journal of Food Microbiology,2003，82: 1-11.

　　8 Senok AC，Ismaeel AY，Botta GA. Probiotics: facts and myths. Clin Microbiol Infect，2005，11: 958-966.

　　9 Henriksson A，Borody T，Clancy R. Probiotics under the regulatory microscope. Expert Opin Drug Saf，2005，4:1135-1143.

　　10 Ishibashi N，Yamazaki S. Probiotics and safety. Am J Clin Nutr，2001，73(Suppl 2):465-470.

　　11 Salyers AA，Gupta A，Wang Y. Human intestinal bacteria as reservoirs for antibiotic resistance genes. Trends Microbiol，2004，12:412-416.

　　12 Yamazaki S，Machii K，Tsuyuki S，et al. Immunological responses to monoassociated Bifidobacterium longum and their relation to prevention of bacterial invasion. Immunology,1985，56:43-50.

　　13 McNaught CE，Woodcock NP，MacFie J，et al. A prospective randomised study of the probiotic Lactobacillus plantarum 299V on indices of gut barrier function in elective surgical patients. Gut,2002，51:827-831.

　　14 Vesterlund S，Paltta J，Karp M，et al. Adhesion of bacteria to resected human colonic tissue: quantitative analysis of bacterial adhesion and viability. Res Microbiol,2005，156:238-244.

　　15 Ishibashi N，Yamazaki S. Probiotics and safety. Am J Clin Nutr,2001，73(suppl):465-770.

　　16 Borriello SP，Hammes WP，Holzapfel W，et al. Safety of probiotics that contain lactobacilli or bifidobacteria. Clin Infect Dis,2003，36:775- 780.

　　17 Saxelin M，Chuang NH，Chassy B，et al. Lactobacilli and bacteremia in southern Finland，1989-1992. Clin Infect Dis,1996，22:564-566.

　　18 SalminenMK,Tynkkynen S，Rautelin H，et al. Lactobacillus bacteremia during a rapid increase in probiotic use of Lactobacillus rhamnosus GG in Finland. Clin Infect Dis,2002，35:1155-1160.

　　19 Wolf BW，Wheeler KB，Ataya DG，et al. Safety and tolerance of Lactobacillus reuteri supplementation to a population infected with the human immunodeficiency virus. Food Chem Toxicol,1998，36:1085-1094.

　　20 Salminen MK，Tynkkynen S，Rautelin H，et al. The efficacy and safety of probiotic Lactobacillus rhamnosus GG on prolonged，noninfectious diarrhea in HIV patients on antiretroviral therapy: a randomized，placebo-controlled，crossover study. HIV Clin Trials,2004，5:183-191.

　　21 Cannon JP，Lee TA，Bolanos JT，et al. Pathogenic relevance of Lactobacillus: a retrospective review of over 200 cases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2005， 24:31-40.

　　22 De Groote MA，F(xiàn)rank DN，Dowell E，et al. Lactobacillus rhamnosus GG bacteremia associated with probiotic use in a child with short gut syndrome. Pediatr Infect Dis J,2005，24:278-280.

　　23 Kunz AN，Noel JM，F(xiàn)airchok MP. Two cases of Lactobacillus bacteremia during probiotic treatment of short gut syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr,2004，38:457-458.

　　24 Spinosa MR,Wallet F，Courcol RJ，et al. The trouble in tracing opportunistic pathogens: cholangitis due to Bacillus in a French hospital caused by a strain related to an Italian probiotic? Microb Ecol Health Dis,2000，12:99-101.

　　25 Apostolou E，Kirjavainen PV，SaxelinM,et al.Goodadhesion properties of probiotics: a potential risk for bacteremia? FEMS Immunol Med Microbiol,2001，31:35-39.

　　26 Backhed F，Ley RE，Sonnenburg JL，et al. Hostbacterial mutualism in the human intestine. Science,2005，307:1915-1920.

　　27 Marteau P，Pochart P，F(xiàn)lourie B，et al. Effect of chronic ingestion of a fermented dairy product containing Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium bifidum on metabolic activities of the colonic flora in humans. Am J Clin Nutr,1990,52:685-688.

　　28 Midvedt T，Norman A. Bile acid transformation by microbial strains belonging to genera found in intestinal contents. Acta Pathol Microbiol Scand,1967,7:629-638.

　　29 Lidbeck A，Nord CE，Gustafsson JA，et al. Lactobacilli，anticarcinogenic activities and human intestinal microflora. Eur J Cancer Prev,1992,1:341-353.

　　30 Gorbach SL，Goldin BR. The intestinal microflora and the colon cancer connection. Rev Infect Dis,1990,12(Suppl 2):252-261.

　　31 Connolly E，Abrahamsson T，Bjorksten B. Safety of D(-)-lactic acid producing bacteria in the human infant. J Pediatr Gastroenterol Nutr,2005,41:489-492.

　　32 Ruseler-van Embden JG，van Lieshout LM，Gosselink MJ，et al. Inability of Lactobacillus casei strain GG，L. acidophilus，and Bifidobacterium bifidum to degrade intestinal mucus glycoproteins. Scand J Gastroenterol,1995,30:675-680.

　　33 Wegmann TG，Lin H，Guilbert L，et al. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol Today,1993,14:353-356.

　　34 Pochard P，Gosset P，Grangette C，et al. Lactic acid bacteria inhibit TH2 cytokine production by mononuclear cells from allergic patients. J Allergy Clin Immunol,2002,110:617-623.

　　35 Pohjavuori E，Viljanen M，Korpela R，et al. Lactobacillus GG effect in increasing IFN-gamma production in infants with cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol,2004,114:131-136.

　　36 Reid G. Safety of lactobacillus strains as probiotic agents. Clin Infect Dis,2002,35:349-350.

　　37 Clancy R. Immunobiotics and the probiotic evolution. FEMS Immunol Med Microbiol,2003,38:9-12.

　　38 Galpin L，Manary MJ，F(xiàn)leming K，et al. Effect of Lactobacillus GG on intestinal integrity in Malawian children at risk of tropical enteropathy. Am J Clin Nutr,2005,82:1040-1045.

　　39 Manzoni P，Mostert M，Leonessa ML，et al. Oral supplementation with Lactobacillus casei subspecies rhamnosus prevents enteric colonization by Candida species in preterm neonates: a randomized study. Clin Infect Dis,2006,42:1735-1742.

　　40 Petschow BW，F(xiàn)igueroa R，Harris CL，et al. Effects of feeding an infant formula containing Lactobacillus GG on the colonization of the intestine: a dose-response study in healthy infants. J Clin Gastroenterol,2005,39:786-790.

　　41 Srinivasan R，Meyer R，Padmanabhan R，et al. Clinical safety of Lactobacillus casei Shirota as a probiotic in critically ill children. J Pediatr Gastroenterol Nutr,2006,42:171-173.

　　42 Banaszkiewicz A，Szajewska H. Ineffectiveness of Lactobacillus GG as an adjunct to lactulose for the treatment of constipation in children: a double-blind，placebo-controlled randomized trial. J Pediatr,2005,146:364-369.

　　43 Mathur S，Singh R. Antibiotic resistance in food lactic acid bacteria- a review. Int J Food Microbiol,2005,105:281-295.

　　44 Lin CF，F(xiàn)ung ZF，Wu CL，et al. Molecular characterization of a plasmid-borne (pTC82) chloramphenicol resistance determinant (cat-TC) from Lactobacillus reuteri G4. Plasmid,1996,36:116-124.

　　45 Gevers D，Danielsen M，Huys G，Swings J. Molecular characterization of tet(M) genes in Lactobacillus isolates from different types of fermented dry sausage. Appl Environ Microbiol,2003,69:1270-1275.

　　46 Ahn C，Collins-Thompson D，Duncan C，et al. Mobilization and location of the genetic determinant of chloramphenicol resistance from Lactobacillus plantarum caTC2R. Plasmid,1992,27:169-176.

　　47 Gasson MJ，F(xiàn)itzgard GF. Gene transfer systems and transposition. In: Gasson MJ，de Vos WM，eds. Genetics and biotechnology of lactic acid bacteria. London: Blackie Academics & Professional，1997,1-51.

　　48 Morelli L，Sarra PG，Bottazzi V. In vivo transfer of pAM beta 1 from Lactobacillus reuteri to Enterococcus faecalis. J Appl Bacteriol,1988,65: 371-375.

　　49 Soedings B，Kleinschmidt J，Teuber M，et al. Assessment of abilities of conjugal transfer and stability of pAMb1 in dairy lactobacilli with emphasis on thermophilic and non starter lactobacilli. Syst Appl Microbiol,1993,16:296-302.

　　50 Royle RJ，Robins-Browne RM，Tang MLK. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am J Clin Nutr，2006，83:1256-1264.

51 Vankerckhoven V，Huys G，Vancanneyt M，et al. Biosafety assessment of probiotics used for human consumpotion: recommendations form the EU-PROSAFE projedt. Trends in Food Science & Technology，2007，17:1-13.

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