引言

HER3-DXd 是一種抗體藥物偶聯(lián)物，由抗 HER3 單克隆抗體通過可切割肽連接子與拓撲異構酶-I 抑制劑結合而成。今年的歐洲內(nèi)科腫瘤學會（ESMO）大會上將報告一項關于 HER3-DXd 在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者后線治療的療效、安全性以及生物標志物探索的 II 期 ICARUS-BREAST01 臨床研究結果。本文與大家一同來學習相關研究文獻。

Q1

HER3-ADC 治療早期 HER2 陰性乳腺癌療效如何？

HER 家族，也稱為表皮生長因子受體（EGFR）家族，其核心功能機制之一是家族內(nèi)成員之間或與其他家族受體的相互作用，通過形成同源或異源二聚體來激活下游信號傳導通路。

在此家族中，HER3 受體酪氨酸激酶具有獨特的性質(zhì)：它主要依賴于與其他 EGFR 家族成員（特別是 EGFR 和 HER2）的結合，構建異源二聚體以傳遞信號，而自身之間并不具備形成同源二聚體的能力。

此外，HER3 的激酶活性相對較弱，且突變率也較低。這種獨特性使得 HER3 的高表達與多種惡性腫瘤的侵襲性和轉移性緊密相關，包括乳腺癌、肺癌和胃癌等。具體而言，研究數(shù)據(jù)顯示，HER3 在原發(fā)性乳腺癌中的表達率約為 30%，而在轉移性乳腺癌中，這一比例顯著上升至 60%。這一發(fā)現(xiàn)表明 HER3 很有可能是一個關鍵的生物標志物，對促進乳腺癌的進展和轉移起著重要作用[1]。

Q2

HER3-ADC 治療早期 HER2 陰性乳腺癌療效如何？

HER3-DXd（Patritumab deruxtecan）是一種由人源化單克隆抗體和拓撲異構酶抑制劑 DXd 通過可裂解的四肽鏈接子共價連接而成的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。既往研究已顯示 HER3-DXd 在抗 HER3 治療中取得一定進展，其中包括今年 7 月國際著名期刊 Nature Communications 公布的 HER3-DXd 用于 HER-2 陰性乳腺癌的 SOLTI-1805 TOT-HER3 研究 [1]：該研究分為 A 和 B 兩個階段，共納入 78 例早期 HR+/HER2- 乳腺癌患者。

其中，在試驗 A 階段，患者接受 HER3-DXd（6.4 mg/kg）治療。在 62 例可評估臨床療效的患者中，客觀緩解率（ORR）達到了 45%，完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的患者各有 14 例，各占 22.6%。在試驗 B 階段，患者接受 HER3-DXd（5.6 mg/kg）治療，并被分為早期激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體 2 陰性（HER2-）乳腺癌和三陰性乳腺癌（TNBC）兩個隊列，這兩個隊列分別納入了 20 例和 17 例患者。在 34 例可評估臨床療效的患者中，ORR 為 32%；其中，HR+/HER2- 為 30%，TNBC 為 35%。

Q3

HER3-ADC 治療晚期 HER2 乳腺癌療效及安全性如何？

盡管 HR+/HER2- 晚期乳腺癌（ABC）中，內(nèi)分泌治療（ET）聯(lián)合 CDK 4/6 抑制劑治療取得了臨床改善，但在疾病進展后，可用的有效治療藥物仍然有限。HER3 的表達與不良預后、針對 PI3K/AKT/mTOR 抑制劑和內(nèi)分泌治療的耐藥性相關。ICARUS-BREAST01（NCT04965766）是一項多中心、單臂、II 期研究，旨在評估在已接受 CDK 4/6 抑制劑和一線化療疾病仍進展 HR+/HER2- ABC 患者對 HER3-DXd 的療效、安全性以及生物標志物。

接受 CDK 4/6 抑制劑和一線化療后疾病仍進展的 HR+/HER2- ABC 患者接受每 3 周靜脈注射給予 5.6 mg/kg 的 HER3-DXd 治療，直至疾病出現(xiàn)進展或患者經(jīng)歷不可接受的毒性反應。本研究的主要終點是研究者評估的確證性客觀緩解率（cORR），次要終點則包括臨床獲益率（CBR）、無進展生存期（PFS）、緩解持續(xù)時間（DOR）以及安全性評估。此外，研究還對參與者的血液和腫瘤樣本進行了探索性轉化分析，旨在發(fā)現(xiàn)可能影響治療反應或耐藥性的生物標志物，為個性化治療策略的制定提供科學依據(jù)。

截至 2024 年 4 月 16 日，本研究共納入 99 例患者參與分析，其中 19 例患者當前仍處于接受治療狀態(tài)?；颊呷后w的中位年齡為 57.0 歲（四分位間距 IQR：48.0-66.0），所有患者先前接受過 CDK 4/6 抑制劑的中位治療時長為 13.7 個月（IQR：6.5-19.7）。平均隨訪時間為 15.3 個月（95% CI：13.0-17.2）。

研究結果顯示，患者 cORR 達到 53.5%（95% CI：43.2%-63.6%）；CBR 為63.6%（95% CI：53.4%-73.1%）。中位 PFS 為 9.4 個月（95%CI：8.1-13.4個月），中位 DOR 為 8.7 個月（95% CI：8.1-112.5 個月）。

安全性方面，98.0% 的患者報告了不良事件（AEs）的發(fā)生，其中 55.6% 的患者經(jīng)歷了 ≥ 3 級 AEs，AEs 導致治療劑量減少和停藥的患者比例分別為 20.2% 和 12.1%。常見治療相關 AEs 中，胃腸道反應報告率較高，惡心和嘔吐分別為 75% 和 53%，3 級（G3）惡心和腹瀉分別為 5% 和 1%。另外有 6 例患者經(jīng)中心評估后確診為間質(zhì)性肺炎，1 級（G1）為 5 例，2 級（G2）為 1 例。本研究還計劃展示 HER3 表達水平的數(shù)據(jù)，以及對腫瘤和血液樣本進行的轉化分析結果，以期進一步揭示治療反應性和耐藥性的潛在機制。這些數(shù)據(jù)預計于今年 ESMO 大會上以口頭匯報的形式公布。

小結

在二線或以上治療后的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者中，HER3-DXd 展現(xiàn)出了具有顯著臨床意義的活性以及可管理的安全性特征。為了更全面地評估 HER3-DXd 在該特定治療背景下的作用與潛力，進一步的深入研究顯得尤為必要。

參考文獻

[1]林桐榆,于世英,焦長順.惡性腫瘤靶向治療[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2016:25-33.

[2]Brasó-Maristany F,et al. Patritumab deruxtecan in HER2-negative breast cancer: part B results of the window-of-opportunity SOLTI-1805 TOT-HER3 trial and biological determinants of early response. Nat Commun. 2024 Jul 11;15(1):5826.

[3]Barbara Pistilli et al. Efficacy, safety and biomarker analysis of ICARUS-BREAST01: a phase 2 Study of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC). 2024 ESMO abstr 340O.

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整理：毛陽；編輯：Bree

題圖：圖蟲創(chuàng)意

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