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復(fù)旦科學(xué)家繪制人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月13日 12:01

大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)研究能夠深化對健康和疾病的理解，但蛋白質(zhì)與健康和疾病之間的關(guān)系仍然存在許多未解之謎。

蛋白質(zhì)能否作為疾病預(yù)測和診斷的生物標(biāo)志物及潛在治療靶點(diǎn)？復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰、毛穎團(tuán)隊聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒、馮建峰團(tuán)隊聯(lián)合攻關(guān)，全面繪制了人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，結(jié)合人工智能大數(shù)據(jù)分析方法構(gòu)建疾病診斷預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)了26個藥物治療新靶點(diǎn)，為精準(zhǔn)醫(yī)療和新藥開發(fā)提供了重要科學(xué)依據(jù)。

11月23日，相關(guān)成果以《健康與疾病血漿蛋白質(zhì)組圖譜》（Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults）為題在《細(xì)胞》（Cell）雜志發(fā)表。

深度解析疾病發(fā)病機(jī)制

該研究通過深入分析53,026名個體的血漿蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，跨越了14.8年的中位隨訪期，建立了全面的蛋白質(zhì)組圖譜。該圖譜涵蓋了2,920種血漿蛋白質(zhì)與406種既往患病、660種隨訪新發(fā)疾病以及986種健康相關(guān)表型，揭示了168,100個蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)和554,488個蛋白質(zhì)-表型關(guān)聯(lián)。研究中發(fā)現(xiàn)超過650種蛋白質(zhì)與至少50種疾病存在聯(lián)系，而超過1000種蛋白質(zhì)表現(xiàn)出性別和年齡的異質(zhì)性，這些發(fā)現(xiàn)加深了我們對疾病間共享和特異分子機(jī)制的理解，揭示了不同人群在疾病易感性上的差異，為精準(zhǔn)診療提供了科學(xué)依據(jù)。

研究還發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)相關(guān)通路在絕大部分疾病中富集，強(qiáng)調(diào)了炎癥在人類健康中的重要作用。此外，不同疾病間生物學(xué)通路的比較分析，完善了對疾病病理生理學(xué)相似性和異質(zhì)性的理解。例如，AD和血管性癡呆（VaD）相關(guān)的蛋白質(zhì)在與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的共同通路中富集，而AD特異性通路大多與脂質(zhì)代謝有關(guān)，VaD特異性通路與心肌有關(guān)。

傳統(tǒng)的疾病分類策略通?；谙嗨频呐R床癥狀和表型特征，而忽略了共同的分子基礎(chǔ)。利用蛋白質(zhì)組學(xué)特征對660種疾病進(jìn)行聚類，能夠根據(jù)其共享的生物學(xué)特性將這些疾病聯(lián)系起來，從而重新審視疾病的類別和亞型。例如，各種癡呆亞型被劃分到同一疾病亞群，該亞群還包含精神、內(nèi)分泌、心血管等系統(tǒng)疾病，基于此，研究團(tuán)隊進(jìn)一步揭示了該亞群的特征性生物學(xué)通路，將生物學(xué)上相關(guān)的疾病聯(lián)系在一起，有助于解釋為何患者身上會同時出現(xiàn)看似不相關(guān)的癥狀，并進(jìn)一步加深對疾病機(jī)制的理解和提高治療的有效性。

挖掘疾病診療新靶點(diǎn)

研究利用人工智能與大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，識別出了具有潛在診斷和預(yù)測價值的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)基于蛋白質(zhì)的模型在183種疾病中的AUC值超過0.80，明顯優(yōu)于基于人口統(tǒng)計學(xué)的模型，將有助于提高疾病的早期診斷精度。值得一提的是，GDF15被發(fā)現(xiàn)是預(yù)測和診斷多種疾病的關(guān)鍵蛋白，其在對200種疾病的預(yù)測中的重要度均排名第一，這表明GDF15在疾病的早期識別和風(fēng)險評估中具有重要作用，可能成為一個重要的生物標(biāo)志物。此外，EDA2R、NTproBNP、COL9A1和NEFL等蛋白也在多個疾病中表現(xiàn)出良好的預(yù)測和診斷性能，表明它們在多種生物過程中發(fā)揮著核心作用，具有廣泛的臨床應(yīng)用潛力。

同時，通過整合蛋白質(zhì)數(shù)量性狀位點(diǎn)（pQTL）和疾病全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，本研究使用孟德爾隨機(jī)化分析（MR）確定了474個具有潛在因果關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)-疾病對，其中與神經(jīng)精神疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)有18個。通過檢索DrugBank和Therapeutic Target Database兩個數(shù)據(jù)庫中的藥物靶點(diǎn)信息，本研究提供了對25個已知靶點(diǎn)的37種潛在藥物重新利用機(jī)會，如將BSG重定位作為治療抑郁癥的潛在靶點(diǎn)。最后，通過對MR發(fā)現(xiàn)的潛在靶點(diǎn)進(jìn)行安全性評估，本研究確立了26個具有治療潛力且安全性良好的新靶點(diǎn)，為新藥開發(fā)提供了重要線索。

血漿蛋白在疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是治療靶點(diǎn)主要來源。對歷史藥物開發(fā)項(xiàng)目數(shù)據(jù)的評估顯示，有遺傳證據(jù)支持的靶點(diǎn)-適應(yīng)癥對在藥物開發(fā)中更有可能獲得成功。本研究發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)-疾病因果關(guān)系將為疾病的藥物重新利用和新藥開發(fā)提供極大的助力。

助力精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究

為了進(jìn)一步推動科學(xué)研究和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，本研究建立了一個可開放訪問的蛋白質(zhì)組-表型組資源數(shù)據(jù)庫Proteome-Phenome Atlas（https://proteome-phenome-atlas.com/）。這個數(shù)據(jù)庫不僅有助于科學(xué)家們更好地理解疾病的生物學(xué)機(jī)制，還將加速疾病生物標(biāo)志物的識別、預(yù)測診斷模型和治療靶點(diǎn)的開發(fā)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)施提供強(qiáng)有力的支持。

這項(xiàng)研究繪制的人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜揭示了血漿蛋白在疾病診斷、預(yù)測和治療中的潛在應(yīng)用價值。同時，該研究也為臨床實(shí)踐提供了科學(xué)依據(jù)，有助于疾病的早期檢測、精準(zhǔn)分層和個性化治療。未來，基于這一開放獲取的蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜，研究人員將能夠更深入地探索疾病發(fā)病機(jī)制，推動生物標(biāo)志物和預(yù)測/診斷模型開發(fā)，并探尋全新治療靶點(diǎn)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01268-6

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