大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)研究

能夠深化對(duì)健康和疾病的理解

但蛋白質(zhì)與健康和疾病之間的關(guān)系

仍然存在許多未解之謎

蛋白質(zhì)能否作為疾病預(yù)測和診斷的

生物標(biāo)志物及潛在治療靶點(diǎn)？

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰、毛穎團(tuán)隊(duì)

聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院

程煒、馮建峰團(tuán)隊(duì)聯(lián)合攻關(guān)

全面繪制了人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜

結(jié)合人工智能大數(shù)據(jù)分析方法

構(gòu)建疾病診斷預(yù)測模型

發(fā)現(xiàn)了26個(gè)藥物治療新靶點(diǎn)

為精準(zhǔn)醫(yī)療和新藥開發(fā)提供了重要科學(xué)依據(jù)

相關(guān)成果

以《健康與疾病血漿蛋白質(zhì)組圖譜》

（Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults）為題

于北京時(shí)間11月22日，在《細(xì)胞》（Cell）雜志發(fā)表

多學(xué)科融合創(chuàng)新

為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)施提供支撐

隨著全球人口的快速增長和老齡化，健康需求和疾病負(fù)擔(dān)日益增加。疾病預(yù)防和治療面臨的主要挑戰(zhàn)包括缺乏可靠的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型以及現(xiàn)有治療方法的療效和不良反應(yīng)仍有待改善，這突顯了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要性。

基于基因組學(xué)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究已取得初步成效，但基因轉(zhuǎn)錄和翻譯過程的復(fù)雜性阻礙了因果基因的識(shí)別，進(jìn)而限制了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。蛋白質(zhì)能夠直接反映人體的生物過程和病理變化，是理解疾病機(jī)制和開發(fā)新療法的關(guān)鍵。

郁金泰教授和程煒教授多學(xué)科融合交叉團(tuán)隊(duì)敏銳覺察到蛋白質(zhì)組學(xué)研究對(duì)阿爾茨海默?。ˋD）預(yù)防、診斷和治療的意義，先后通過血漿及腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了AD新的診斷生物標(biāo)志物，聯(lián)合診斷精度高達(dá)98.7%。系列成果早期發(fā)表在Nature Human Behaviour、Nature Aging等期刊，并受到Nature主刊的高度評(píng)價(jià)。

在前期蛋白質(zhì)組學(xué)研究的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，尚缺乏全面的健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，而這引出了許多尚未解決的問題。例如，前期所發(fā)現(xiàn)的AD相關(guān)蛋白質(zhì)是否特異性地與AD相關(guān)，抑或同時(shí)與其他疾病有關(guān)聯(lián)？這些蛋白在疾病的病理生理機(jī)制中有何貢獻(xiàn)，是否能夠促進(jìn)對(duì)人類疾病的生物學(xué)分類？血漿蛋白對(duì)人類疾病的預(yù)測診斷效能如何，是否能作為疾病的潛在治療靶點(diǎn)？回答這些問題是極大的挑戰(zhàn)。人類健康狀態(tài)與蛋白間存在復(fù)雜作用關(guān)系，此外，高維度蛋白測序數(shù)據(jù)內(nèi)部也存在錯(cuò)綜復(fù)雜的交互作用，這使得數(shù)據(jù)的處理與分析過程變的異常繁瑣且充滿挑戰(zhàn)。

全面繪制健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜

深度解析疾病發(fā)病機(jī)制

該研究通過深入分析53,026名個(gè)體的血漿蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，跨越了14.8年的中位隨訪期，建立了全面的蛋白質(zhì)組圖譜。該圖譜涵蓋了2,920種血漿蛋白質(zhì)與406種既往患病、660種隨訪新發(fā)疾病以及986種健康相關(guān)表型，揭示了168,100個(gè)蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)和554,488個(gè)蛋白質(zhì)-表型關(guān)聯(lián)。研究中發(fā)現(xiàn)超過650種蛋白質(zhì)與至少50種疾病存在聯(lián)系，而超過1000種蛋白質(zhì)表現(xiàn)出性別和年齡的異質(zhì)性，這些發(fā)現(xiàn)加深了我們對(duì)疾病間共享和特異分子機(jī)制的理解，揭示了不同人群在疾病易感性上的差異，為精準(zhǔn)診療提供了科學(xué)依據(jù)。

人類健康與疾病血漿蛋白質(zhì)組圖譜

研究還發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)相關(guān)通路在絕大部分疾病中富集，強(qiáng)調(diào)了炎癥在人類健康中的重要作用。此外，不同疾病間生物學(xué)通路的比較分析，完善了對(duì)疾病病理生理學(xué)相似性和異質(zhì)性的理解。例如， AD和血管性癡呆（VaD）相關(guān)的蛋白質(zhì)在與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的共同通路中富集，而AD特異性通路大多與脂質(zhì)代謝有關(guān)，VaD特異性通路與心肌有關(guān)。

傳統(tǒng)的疾病分類策略通?；谙嗨频呐R床癥狀和表型特征，而忽略了共同的分子基礎(chǔ)。利用蛋白質(zhì)組學(xué)特征對(duì)660種疾病進(jìn)行聚類，能夠根據(jù)其共享的生物學(xué)特性將這些疾病聯(lián)系起來，從而重新審視疾病的類別和亞型。例如，各種癡呆亞型被劃分到同一疾病亞群，該亞群還包含精神、內(nèi)分泌、心血管等系統(tǒng)疾病，基于此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了該亞群的特征性生物學(xué)通路，將生物學(xué)上相關(guān)的疾病聯(lián)系在一起，有助于解釋為何患者身上會(huì)同時(shí)出現(xiàn)看似不相關(guān)的癥狀，并進(jìn)一步加深對(duì)疾病機(jī)制的理解和提高治療的有效性。

人工智能助力全疾病譜預(yù)測/診斷

挖掘疾病診療新靶點(diǎn)

為了精準(zhǔn)評(píng)估血漿蛋白質(zhì)組學(xué)在疾病預(yù)測和診斷中的臨床價(jià)值，我們需要結(jié)合人工智能和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)。血漿高通量測序蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)存在復(fù)雜交互作用，往往難以單獨(dú)處理，而人工智能算法，能夠高效提取關(guān)鍵特征，構(gòu)建精確預(yù)測/診斷模型。

研究利用人工智能與大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，識(shí)別出了具有潛在診斷和預(yù)測價(jià)值的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)基于蛋白質(zhì)的模型在183種疾病中的AUC值超過0.80，明顯優(yōu)于基于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的模型，將有助于提高疾病的早期診斷精度。值得一提的是，GDF15被發(fā)現(xiàn)是預(yù)測和診斷多種疾病的關(guān)鍵蛋白，其在對(duì)200種疾病的預(yù)測中的重要度均排名第一，這表明GDF15在疾病的早期識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有重要作用，可能成為一個(gè)重要的生物標(biāo)志物。此外，EDA2R、NTproBNP、COL9A1和NEFL等蛋白也在多個(gè)疾病中表現(xiàn)出良好的預(yù)測和診斷性能，表明它們在多種生物過程中發(fā)揮著核心作用，具有廣泛的臨床應(yīng)用潛力。

蛋白質(zhì)在疾病預(yù)測和診斷中的性能（A-B.血漿蛋白、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及綜合模型預(yù)測[A]和診斷[B]疾病的AUC值；C-D.蛋白質(zhì)在疾病預(yù)測[C]和診斷[D]中的重要度排序）

同時(shí)，通過整合蛋白質(zhì)數(shù)量性狀位點(diǎn)（pQTL）和疾病全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，本研究使用孟德爾隨機(jī)化分析（MR）確定了474個(gè)具有潛在因果關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)-疾病對(duì)，其中與神經(jīng)精神疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)有18個(gè)。通過檢索DrugBank和Therapeutic Target Database兩個(gè)數(shù)據(jù)庫中的藥物靶點(diǎn)信息，本研究提供了對(duì)25個(gè)已知靶點(diǎn)的37種潛在藥物重新利用機(jī)會(huì)，如將BSG重定位作為治療抑郁癥的潛在靶點(diǎn)。最后，通過對(duì)MR發(fā)現(xiàn)的潛在靶點(diǎn)進(jìn)行安全性評(píng)估，本研究確立了26個(gè)具有治療潛力且安全性良好的新靶點(diǎn)，為新藥開發(fā)提供了重要線索。

血漿蛋白在疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是治療靶點(diǎn)主要來源。對(duì)歷史藥物開發(fā)項(xiàng)目數(shù)據(jù)的評(píng)估顯示，有遺傳證據(jù)支持的靶點(diǎn)-適應(yīng)癥對(duì)在藥物開發(fā)中更有可能獲得成功。本研究發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)-疾病因果關(guān)系將為疾病的藥物重新利用和新藥開發(fā)提供極大的助力。

資源開放共享

助力精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究

為了進(jìn)一步推動(dòng)科學(xué)研究和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，本研究建立了一個(gè)可開放訪問的蛋白質(zhì)組-表型組資源數(shù)據(jù)庫Proteome-Phenome Atlas（https://proteome-phenome-atlas.com/）。這個(gè)數(shù)據(jù)庫不僅有助于科學(xué)家們更好地理解疾病的生物學(xué)機(jī)制，還將加速疾病生物標(biāo)志物的識(shí)別、預(yù)測診斷模型和治療靶點(diǎn)的開發(fā)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)施提供強(qiáng)有力的支持。

Proteome-Phenome Atlas數(shù)據(jù)庫首頁

這項(xiàng)研究繪制的人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜揭示了血漿蛋白在疾病診斷、預(yù)測和治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，該研究也為臨床實(shí)踐提供了科學(xué)依據(jù)，有助于疾病的早期檢測、精準(zhǔn)分層和個(gè)性化治療。未來，基于這一開放獲取的蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜，研究人員將能夠更深入地探索疾病發(fā)病機(jī)制，推動(dòng)生物標(biāo)志物和預(yù)測/診斷模型開發(fā)，并探尋全新治療靶點(diǎn)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

由神經(jīng)臨床醫(yī)生、人工智能、數(shù)學(xué)、腦科學(xué)等專家組成的多學(xué)科交叉融合創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士生鄧悅婷、復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院青年研究員尤佳等為共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰、毛穎教授，復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒、馮建峰教授為論文共同通訊作者。該研究得到了科技創(chuàng)新2030“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)支持。

論文鏈接：

來       源

華山醫(yī)院、類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院

責(zé)       編

殷夢昊

編       輯

曾譯萱 徐沁芃

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