復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院教授郁金泰、毛穎團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院研究員程煒、教授馮建峰團(tuán)隊(duì)合作，全面繪制了人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，并結(jié)合人工智能大數(shù)據(jù)分析方法構(gòu)建了疾病診斷預(yù)測模型以及發(fā)現(xiàn)了26個藥物治療新靶點(diǎn)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)施提供了重要科學(xué)依據(jù)。11月22日，相關(guān)研究發(fā)表于《細(xì)胞》。

大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)研究能夠深化對健康和疾病的理解，但現(xiàn)有研究仍集中于有限的疾病結(jié)局，蛋白與健康和疾病之間的關(guān)系仍然存在許多未解之謎。

研究團(tuán)隊(duì)深入分析了53026名個體的血漿蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，納入了2920種血漿蛋白質(zhì)與406種既往患病、660種隨訪新發(fā)疾病以及986種健康相關(guān)特征，跨越了14.8年的中位隨訪期，揭示了168100個蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)和554488個蛋白質(zhì)-表型關(guān)聯(lián)。其中，超過650種蛋白質(zhì)與至少50種疾病存在聯(lián)系，而超過1000種蛋白質(zhì)表現(xiàn)出性別和年齡的異質(zhì)性。

人類健康與疾病血漿蛋白質(zhì)組圖譜。圖片來源于《細(xì)胞》

利用蛋白質(zhì)組學(xué)特征對660種疾病進(jìn)行聚類，能夠重新審視疾病的類別和亞型。例如，按照傳統(tǒng)疾病分類策略，各種癡呆亞型被劃分到同一疾病亞群，而亞群還包含精神、內(nèi)分泌、心血管等系統(tǒng)疾病。結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)特征，研究團(tuán)隊(duì)揭示了該亞群的特征性生物學(xué)功能，進(jìn)而解釋了患者身上同時出現(xiàn)看似不相關(guān)癥狀的緣由。

進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)識別出了具有潛在診斷和預(yù)測價值的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)基于蛋白質(zhì)的模型在183種疾病中的AUC值超過0.80，將有助于提高疾病的早期診斷率。值得一提的是，GDF15被發(fā)現(xiàn)是預(yù)測和診斷多種疾病的關(guān)鍵蛋白，可能成為一個重要的生物標(biāo)志物。EDA2R、NTproBNP、COL9A1和NEFL等蛋白也在多個疾病中表現(xiàn)出良好的預(yù)測和診斷性能。

同時，研究人員確定了474個具有潛在因果關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)-疾病對，提供了對25個已知靶點(diǎn)的37種潛在藥物重新利用機(jī)會，并確立了26個具有治療潛力且安全性良好的新靶點(diǎn)，為老藥新用和新藥開發(fā)提供了重要線索?；谘芯拷Y(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)也建立了一個可開放訪問的蛋白質(zhì)組-表型組資源數(shù)據(jù)庫Proteome-Phenome Atlas，以期幫助科學(xué)家更好地理解疾病的生物學(xué)機(jī)制，加速疾病生物標(biāo)志物、預(yù)測診斷模型和治療靶點(diǎn)的開發(fā)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.045

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