2024年1月22日，Nature發(fā)布了2024年值得關(guān)注的7項技術(shù)。這7項技術(shù)涵蓋了“用于蛋白質(zhì)設(shè)計的深度學習”、“深度偽造檢測”、“大片段DNA插入”、“腦機接口”、“超級分辨率”、“細胞圖譜”和“3D打印納米材料”等前沿方向。在大片段DNA插入技術(shù)版塊，中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所高彩霞團隊成果入選。

與往年相比，今年最大的變化在于，人工智能（AI）的進步成為許多令人興奮的技術(shù)創(chuàng)新的核心支撐。

（一）用于蛋白質(zhì)設(shè)計的深度學習

20年前，西雅圖華盛頓大學的David Baker和他的同事們?nèi)〉昧艘豁椑锍瘫降膲雅e：他們使用計算工具從零開始設(shè)計了一種全新的蛋白質(zhì)——Top7?！癟op7”如預測的那樣折疊，但它是惰性的，無法執(zhí)行有意義的生物學功能。

如今，從頭蛋白質(zhì)設(shè)計已經(jīng)成熟為一種實用的工具，用于生成定制的酶和其他蛋白質(zhì)。

這一進展很大程度上歸功于將蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)聯(lián)系起來的日益龐大的數(shù)據(jù)集。但作為人工智能的一種形式，深度學習的復雜方法也至關(guān)重要。

“基于序列”的策略使用大型語言模型（LLM），通過像處理包含多肽“單詞”的文檔一樣處理蛋白質(zhì)序列，這些算法可以辨別現(xiàn)實世界蛋白質(zhì)的架構(gòu)劇本背后的模式。

基于序列的方法可以建立和調(diào)整現(xiàn)有的蛋白質(zhì)特征，以形成新的框架，但對于結(jié)構(gòu)元件或特征的定制設(shè)計效果較差。

“基于結(jié)構(gòu)”的方法更適合這一點，2023 年這種類型的蛋白質(zhì)設(shè)計算法也取得了顯著進展。其中一些最復雜的使用“擴散”模型，這也是DALL-E等圖像生成工具的基礎(chǔ)。

這些算法最初經(jīng)過訓練，可以從大量真實結(jié)構(gòu)中去除計算機生成的噪聲；通過學習區(qū)分現(xiàn)實的結(jié)構(gòu)元素和噪聲，他們獲得了形成生物學上合理的、用戶定義結(jié)構(gòu)的能力。

Baker實驗室開發(fā)的RFdiffusion軟件和Generate Biomedicines開發(fā)的Chroma工具利用這一策略取得了顯著效果。由此產(chǎn)生的多功能性蛋白為工程酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、功能性生物材料等蛋白質(zhì)設(shè)計開辟了新的視野。

（二）Deepfake檢測

公開可用的生成人工智能算法的激增使得合成令人信服但完全人工的圖像、音頻和視頻變得簡單，但結(jié)果可能會讓人擔心，媒體操縱的機會比比皆是。

紐約布法羅大學的計算機科學家Siwei Lyu說，他見過許多人工智能生成的與以色列-哈馬斯沖突有關(guān)的“深度偽造”圖像和音頻。

一種解決方案是生成人工智能開發(fā)人員在模型的輸出中嵌入隱藏信號，生成人工智能生成內(nèi)容的水印。

其他策略側(cè)重于內(nèi)容本身。例如，一些經(jīng)過處理的視頻將一個公眾人物的面部特征替換為另一個公眾人物的面部特征，而新算法可以識別被替換特征邊界處的人工制品。

（三）大片段DNA插入

2023年末，美國和英國監(jiān)管機構(gòu)批準了首個基于CRISPR的基因編輯療法，用于治療鐮狀細胞病和輸血依賴性β-地中海貧血，這是基因組編輯作為臨床工具的重大勝利。

CRISPR及其衍生物使用短的可編程RNA將DNA切割酶如Cas9引導到特定的基因組位點。在實驗室中，它們通常用于使缺陷基因失效并引入小的序列變化。

精確和可編程地插入跨越數(shù)千個核苷酸的大片段DNA序列是很困難的，但新興的解決方案可以讓科學家替換有缺陷基因的關(guān)鍵片段或插入功能齊全的基因序列。

加州斯坦福大學的分子遺傳學家Le Cong和他的同事們正在探索單鏈退火蛋白（SSAP）—一種介導DNA重組的病毒衍生分子，這些SSAP可以將多達2千堿基的DNA精確靶向插入人類基因組中。

其他方法利用一種名為引物編輯的基于CRISPR的方法，引入短的“著陸墊”序列，選擇性地募集酶，從而將大的DNA片段精確地剪接到基因組中。

北京中國科學院高彩霞領(lǐng)導的研究人員開發(fā)了PrimeRoot，這是一種使用引導編輯引入特定靶位點的方法，酶可以使用這些靶位點在水稻和玉米中插入多達20千堿基的DNA。

（四）腦機接口

Pat Bennett的語速比一般人慢，有時可能會用錯詞。但鑒于其罹患運動神經(jīng)元疾?。ㄒ卜Q為肌萎縮側(cè)索硬化癥），以前的她甚至無法用語言表達自己，現(xiàn)在這是一項了不起的成就。

Bennett的康復得益于斯坦福大學神經(jīng)科學家Francis Willett及其在美國BrainGate聯(lián)盟的同事開發(fā)的一種復雜的腦機接口（BCI）設(shè)備。

Willett和他的同事在Bennett的大腦中植入電極來跟蹤神經(jīng)元活動，然后訓練深度學習算法將這些信號轉(zhuǎn)化為語音。經(jīng)過幾周的訓練，Bennett 每分鐘能說出125000個單詞中的62個單詞（是普通英語使用者詞匯量的兩倍多）。

研究人員還在應用基于人工智能的語言模型來加速對患者試圖交流的內(nèi)容的解釋——本質(zhì)上是大腦的“自動完成”。

該領(lǐng)域在其他方面也取得了進展，2021年，匹茲堡大學的 Collinger 和生物醫(yī)學工程師 Robert Gaunt將電極植入一名四肢癱瘓的人的運動和軀體感覺皮層中，以提供對機械臂的快速精確控制以及觸覺反饋。

（五）超級分辨率

Stefan Hell、Eric Betzig和William Moerner 因突破限制光學顯微鏡空間分辨率的“衍射極限”而獲得 2014 年諾貝爾化學獎。由此產(chǎn)生的幾十納米量級的細節(jié)開啟了廣泛的分子尺度成像實驗。

盡管如此，一些研究人員還是渴望更好的結(jié)果，而且他們正在迅速取得進展。

2022 年底，Stefan Hell團隊于2022年末開發(fā)了一種名為MINSTED的方法，可以使用專門的光學顯微鏡以2.3?ngstr?m的精度（約四分之一納米）解析單個熒光標記。

較新的方法使用傳統(tǒng)顯微鏡提供了相當?shù)姆直媛省＠?，馬克斯·普朗克生物化學研究所的 Ralf Jungmann 團隊在2023年開發(fā)了一種序列成像（RESI）的增強分辨率的方法，可以分辨出DNA鏈上的單個堿基對，使用標準的熒光顯微鏡實現(xiàn)了埃級分辨率。

（六）細胞圖譜

如果你正在尋找一家咖啡館，谷歌地圖可以找到附近的選項，并告訴你如何到達那里。

在更復雜的人體景觀中導航?jīng)]有對等的方法，但在單細胞分析和“空間組學”方法的推動下，各種細胞圖譜計劃正在取得進展，可能很快就會提供生物學家渴望的全組織細胞圖譜。

其中最大的——也許也是最雄心勃勃的——是人類細胞圖譜（HCA）。

（七）3D打印納米材料

在納米尺度上可能會發(fā)生很多奇怪而有趣的事情。這可能使材料科學預測變得困難，但這也意味著納米級建筑師可以制造出具有獨特特性的輕質(zhì)材料，例如增加強度、與光或聲音的特定相互作用以及增強催化或能量儲存能力。

有幾種策略可以精確制作這種納米材料，其中大多數(shù)使用激光誘導光敏材料的圖案化“光聚合”。在過去幾年中，科學家們在克服阻礙更廣泛采用這些方法的局限性方面取得了相當大的進展。

一是速度。亞特蘭大佐治亞理工學院的工程師Sourabh Saha表示，使用光聚合法組裝納米結(jié)構(gòu)的速度比其他納米級3D打印方法快大約三個數(shù)量級。對于實驗室使用來說，這可能足夠好了，但對于大規(guī)模生產(chǎn)或工業(yè)過程來說，它太慢了。

2019年，Saha和香港中文大學的機械工程師Shih-Chi Chen及其同事表明，他們可以通過使用圖案化的2D光片而不是傳統(tǒng)的脈沖激光器來加速聚合。

“這將速率提高了一千倍，而且你仍然可以保持這些100納米的特征，”Saha說。

另一個挑戰(zhàn)是，并非所有材料都可以通過光聚合直接打印，例如金屬。

2022 年，位于帕薩迪納加州理工學院的材料科學家Julia Greer和她的同事開發(fā)了一種巧妙的解決方法：她們描述了一種將光聚合水凝膠用作微尺度模板的方法；然后將它們注入金屬鹽，并以一種誘導金屬呈現(xiàn)模板結(jié)構(gòu)同時收縮的方式進行加工。

最后一個障礙——經(jīng)濟成本——可能是最難打破的。根據(jù)Saha介紹，許多光聚合方法中使用的基于脈沖激光的系統(tǒng)成本高達50萬美元，但更便宜的替代品正在出現(xiàn)。例如，德國卡爾斯魯厄理工學院的物理學家Martin Wegener和他的同事們已經(jīng)探索了比標準脈沖激光器更便宜、更緊湊、功耗更低的連續(xù)激光器。

內(nèi)容來源于：nature.com/articles/d41586-024-00173-x

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