RNA技術(shù)是我國(guó)需要迎頭趕上的重要領(lǐng)域。截止目前，國(guó)內(nèi)(大陸)尚未有mRNA疫苗獲得上市批準(zhǔn)，但是復(fù)星醫(yī)藥、沃森/艾博生物、斯微生物、艾美/麗凡達(dá)生物、銳博生物、康希諾、石藥集團(tuán)等企業(yè)已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批進(jìn)入臨床。其中進(jìn)展最快的是沃森生物與軍科院和艾博生物合作研發(fā)的新冠mRNA疫苗ARCoVaX(AWcorna)。

國(guó)內(nèi)關(guān)于mRNA疫苗的臨床研究持續(xù)更新，就在最近有3款mRNA疫苗發(fā)布了最新的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

沃森/藍(lán)鵲RQ3013與BNT162b2頭對(duì)頭研究

2022年5月27日，ClinicalTrials.gov網(wǎng)站更新沃森生物藍(lán)鵲生物mRNA疫苗RQ3013臨床研究信息。

臨床研究設(shè)計(jì):

根據(jù)ClinicalTrials更新的資料顯示，該研究為隨機(jī)、雙盲、控制的臨床Ia期研究，該臨床試驗(yàn)計(jì)劃入組120人，試驗(yàn)預(yù)計(jì)開始時(shí)間為2022年6月。臨床研究設(shè)置了2個(gè)組別，試驗(yàn)組使用RQ3013進(jìn)行肌注，注射劑量分別為30μg/0.15mL和60μg/0.3mL。對(duì)照組使用輝瑞/BioNTech合作研發(fā)的BNT162b2，劑量為30μg/0.3mL。研究的主要臨床終點(diǎn)為RQ3013在健康且未接種過(guò)新冠疫苗的成人(18-59歲)中的安全性。次要終點(diǎn)包括:自接種后12個(gè)月內(nèi)的嚴(yán)重不良事件或特殊不良事件、對(duì)Beta和Omicron變異株真/假病毒和S蛋白IgG的幾何平均滴度(GMT)、滴度升高程度(GMFR)、血清轉(zhuǎn)陽(yáng)率。

根據(jù)2022年5月10日發(fā)表在BioRxiv的臨床研究文獻(xiàn)顯示，他們開發(fā)了三種針對(duì)野生型(WT)SARS-CoV-2的mRNA候選疫苗，表達(dá)受體結(jié)合域(RBD)、S 和病毒樣顆粒 (VLP)，其中RQ3011-RBD包含一個(gè)mRNA，它編碼S的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，具有 C 端膜錨定螺旋。RQ3012-Spike 包含一個(gè)編碼全長(zhǎng)WT S的mRNA。RQ3013-VLP包含三個(gè) mRNA分別編碼S、M和E蛋白，可以組裝成VLP。最終選擇了RQ3013作為候選藥物。

RQ3013是一種編碼幾乎全長(zhǎng)S蛋白的mRNA疫苗，但對(duì)S免疫原進(jìn)行了一些更改，去除了C端富集半胱氨酸的片段。同時(shí)，RQ3013根據(jù)變異株引入了突變位點(diǎn)，包括B.1.1.7的所有突變以及B.1.351上的K417N、E484K、A701V。相較于輝瑞/ BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273采用的S2P結(jié)構(gòu)，RQ3013沒(méi)有引入脯氨酸替代，但在弗林切割點(diǎn)(Furin cleavage)進(jìn)行了改造，使產(chǎn)生的S蛋白不受到蛋白酶介導(dǎo)的蛋白分解作用。冷凍電鏡(cryo-EM)顯示RQ3013誘導(dǎo)的2種狀態(tài)下的S蛋白:融合前狀態(tài)和融合后狀態(tài)，以三倍形式存在。

臨床前研究評(píng)估了RQ3013在各種動(dòng)物模型中的免疫原性、功效和安全性。結(jié)果顯示RQ3013在小鼠、倉(cāng)鼠、和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中引發(fā)了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，他可以誘導(dǎo)高滴度的抗體，對(duì)野生型、B.1.1.7、B.1.351、B.1.617.2 和omicron B.1.1.529變體具有廣泛交叉的中和能力。對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，兩劑RQ3013可保護(hù)呼吸道和下呼吸道免受SARS-CoV-2及其變體的感染。

在恒河猴動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，30 ug和100 ug規(guī)格均展現(xiàn)了顯著提升的假病毒/真病毒中和滴度以及IgG滴度，同時(shí)在病毒挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)中，接種了RQ3013的恒河猴肺部和氣管、支氣管的病毒載量顯著低于安慰劑組。以病毒性肺炎和肺纖維化為特征的病理變化在低劑量組是中度的，在高劑量組一般是輕微的，與對(duì)照組相比明顯減輕(圖4 f)，臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明RQ3013具有廣譜的預(yù)防新冠病毒多種亞型的潛力。

實(shí)驗(yàn)還評(píng)估了RQ3013在食蟹猴中的安全性，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后對(duì)收集到的肺、腦、心臟、肝臟、脾臟和腎臟用于 RQ3013 的組織病理學(xué)分析和安全性評(píng)估。在所有組織中檢測(cè)的任何切片均未觀察到疫苗相關(guān)的免疫病理學(xué)變化。

復(fù)星醫(yī)藥"復(fù)必泰"中國(guó)二期臨床

近期，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布了新冠疫苗"復(fù)必泰"在中國(guó)境內(nèi)的二期臨床研究結(jié)果。

臨床研究設(shè)計(jì):

此項(xiàng)II期臨床研究采用了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究設(shè)計(jì)，由江蘇省疾病預(yù)防控制中心主導(dǎo)執(zhí)行，研究對(duì)象為中國(guó)兩個(gè)臨床站點(diǎn)的18-85歲的健康或醫(yī)療穩(wěn)定的個(gè)體，參與者按照年齡分為18-55歲和56-85歲兩組，按照3:1(BNT162b2組720例;安慰劑組239例)的比例隨機(jī)肌肉注射2劑30μg劑量的mRNA新冠疫苗BNT162b2和安慰劑，時(shí)間間隔為21天。主要免疫原性終點(diǎn)是注射第二針后一個(gè)月對(duì)SARS-CoV-2血清轉(zhuǎn)化率(SCR)和中和抗體的GMT。安全性評(píng)估包括接種后14天內(nèi)的反應(yīng)原性、不良事件和臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。

臨床研究結(jié)果:

在2020年12月5日至2021年1月9日期間共招募了959例18-85歲受試者，在活病毒微量中和試驗(yàn)中，BNT162b2組50%中和GMT為294.4(95% CI;281.1-308.4)，安慰劑組為5，SCR分別為99.7%(95% CI;99%-100%)和0(95% CI;0%-1.5%)。在接種完兩針后的一個(gè)月后接種者均能產(chǎn)生比接種完一周后更高的抗體應(yīng)答。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，間隔21天接種2劑"復(fù)必泰"后，健康或患有穩(wěn)定基礎(chǔ)疾病的中國(guó)成年人產(chǎn)生了強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答也可有效中和Alpha、Beta和Delta變異株，并且耐受性、安全性良好。

艾博/沃森mRNA疫苗ARCoVaX(AWcorna)

5月31日，medRxiv平臺(tái)發(fā)布了一篇文章(預(yù)印本)，公布了艾博/沃森mRNA疫苗ARCoVaX(AWcorna)在中國(guó)成人中異源加強(qiáng)免疫的免疫原性和安全性數(shù)據(jù)。

臨床研究設(shè)計(jì):

這是一項(xiàng)探索在接種過(guò)兩劑滅活疫苗的中國(guó)成年人中使用AWcorna接種第三劑異源加強(qiáng)免疫的安全性和免疫原性的臨床研究((ChiCTR2100053701)。共招募了300名成人(年齡≥18歲)。所有符合條件的受試者都接受了滅活疫苗CoronaVac 或 BBIBP-CorV的2劑疫苗接種。在約6個(gè)月時(shí)所有受試者隨機(jī)分到AWcorna(n=200;異源)或CoronaVac(n=100;同源)加強(qiáng)組，兩組的中位年齡分別為43歲和40歲。所有受試者在加強(qiáng)免疫前或加強(qiáng)免疫后0天、14±2天和28±2天連續(xù)完成入組疫苗接種和3次血液檢查。

臨床研究結(jié)果:

針對(duì)原始毒株、Delta和Omicron變異株，AWcorna組在中和抗體GMT方面都優(yōu)于滅活疫苗，兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，總體安全可控。AWcorna加強(qiáng)劑對(duì)WT SARS-CoV-2的影響增加了66.59倍，在加強(qiáng)劑后14和28天，GMT分別達(dá)到293.9和242.4，接種CoronaVac組的GMT分別僅為89.1和64.3。同樣的，在第3劑AWcorna和CoronaVac加強(qiáng)劑量后，針對(duì)Delta變體的中和抗體滴度也顯著增加，在加強(qiáng)14天和28天，Awcorna 組的GMT比CoronaVac組高5.1和6.5倍。

在加強(qiáng)28天后，兩組針對(duì)Omicron 毒株的GMT與針對(duì)WT SARS-CoV-2病毒相比明顯降低，在AWcorna加強(qiáng)后28天，針對(duì)Omicron的GMT維持在28.1，而 CoronaVac加強(qiáng)組中的GMT僅為6.4。最重要的是，AWcorna加強(qiáng)組83.75%的參與者達(dá)到了針對(duì)Omicron的中和抗體滴度1 : 8的閾值，而CoronaVac加強(qiáng)組中只有35% 。

總之，雖然國(guó)內(nèi)已有國(guó)藥和科興等新冠疫苗獲批上市，但是在巴西的一項(xiàng)研究，科興滅活疫苗在完成2針接種后6個(gè)月，80歲以上老人的住院及死亡保護(hù)率僅有約41.4%，而在使用BNT162b2疫苗加強(qiáng)后，保護(hù)率提升至約89%。對(duì)60-79歲年齡組，保護(hù)率也從72.6%提升至90%以上，可見作為異源加強(qiáng)針使用的mRNA疫苗也有巨大的市場(chǎng)潛力，另外一方面RNA技術(shù)已成為全球范圍內(nèi)最炙手可熱的生物技術(shù)，它也具有成為新一代主流技術(shù)平臺(tái)的潛力，這也是我國(guó)需要迎頭趕上的重要領(lǐng)域。

我國(guó)對(duì)疫苗實(shí)行最嚴(yán)格的管理制度，時(shí)至今日仍未有一款mRNA疫苗獲批上市，隨著過(guò)國(guó)內(nèi)研究者的不懈努力，當(dāng)技術(shù)、人才儲(chǔ)備足夠時(shí)，國(guó)產(chǎn)mRNA疫苗也將應(yīng)運(yùn)而生。

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