任何曾嘗試過減肥的人都知道，饑餓可不是件好玩的事情。事實(shí)上，即使最有誠意的節(jié)食者也會(huì)受到痛苦的饑餓感所折磨。但是，節(jié)食究竟如何造成這些不舒服的感覺呢？進(jìn)食何以會(huì)驅(qū)趕這種感覺呢？

為了解開這種強(qiáng)烈生理狀態(tài)背后的復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)，美國(guó)貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（BIDMC）、國(guó)家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所(NIDDK，國(guó)立衛(wèi)生研究院NIH的一部分)的研究人員，發(fā)現(xiàn)了這一復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)長(zhǎng)期追求的一個(gè)組成部分。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在四月二十七日的《自然神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）雜志，該研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)黑皮質(zhì)素（melanoncortin）4受體（MC4R）調(diào)節(jié)電路充當(dāng)抑制和控制飲食的神經(jīng)連接。他們的研究結(jié)果表明，這一大腦電路不僅會(huì)促進(jìn)饑餓小鼠的飽脹感，而且能消除饑餓幾乎痛苦的感覺，該發(fā)現(xiàn)可能為減肥藥物的開發(fā)提供新的靶標(biāo)。

饑餓的根源

饑餓，會(huì)給身體發(fā)出信號(hào)，告知能量?jī)?chǔ)存較低以及需要食物來避免饑餓，從而使有機(jī)體存活。本文共同資深作者、BIDMC營(yíng)養(yǎng)和代謝中心研究人員、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授Bradford Lowell解釋說：“節(jié)食如此困難的原因之一是因?yàn)?，持續(xù)饑餓驅(qū)動(dòng)所產(chǎn)生的不愉快的感覺。我們的研究結(jié)果表明，這一特定大腦電路的人工激活是愉悅的，可以減少小鼠的攝食，本質(zhì)上產(chǎn)生與節(jié)食相同的結(jié)果，但沒有饑餓的慢性感覺?！?/p>

Lowell的實(shí)驗(yàn)室在過去的二十年里已經(jīng)創(chuàng)建了饑餓、進(jìn)食和食欲的復(fù)雜神經(jīng)回路的接線圖。他們的研究小組，與其他研究機(jī)構(gòu)一起，有了關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)：表達(dá)刺鼠相關(guān)肽（AgRP）的神經(jīng)元——位于大腦下丘腦的少數(shù)神經(jīng)元，可檢測(cè)熱量不足并驅(qū)使激烈進(jìn)食。

Lowell說：“當(dāng)通過禁食或用人工方法‘打開’這些AgRP神經(jīng)元時(shí)，實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物吃了很多東西。”他解釋說，發(fā)生的事情是，AgRP神經(jīng)元感知到了低能量?jī)?chǔ)備，變得被激活，并通過釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，抑制下游神經(jīng)元（負(fù)責(zé)飽脹感或飽腹感）的活性。這會(huì)導(dǎo)致饑餓。

但是為了準(zhǔn)確了解“大腦是如何調(diào)節(jié)食欲的”，研究人員需要確定哪些神經(jīng)元位于AgRP神經(jīng)元的下游，并真正造成了饑餓的激活和抑制。

Lowell 說：“確定這些‘飽腹感’神經(jīng)元的身份，關(guān)鍵是建立‘大腦如何能調(diào)節(jié)食欲’的藍(lán)圖。這是接線圖中連接點(diǎn)的一個(gè)重要缺失點(diǎn)?！?/p>

搜索飽腹感神經(jīng)元

因?yàn)锳gRP饑餓神經(jīng)元可釋放AGRP肽，眾所周知它能夠阻斷黑皮質(zhì)素4受體，Lowell和共同通訊作者M(jìn)ichael Krashes、Alastair Garfield博士推測(cè)，這些下游的飽腹感神經(jīng)元肯定有很多的MC4Rs。

Lowell解釋說：“我們以前的工作已經(jīng)表明，在大腦所有的神經(jīng)元（數(shù)以百萬計(jì)）中，這一小部分表達(dá)MC4R的神經(jīng)元位于下丘腦的室旁核（PVH），它們對(duì)于攝食行為和體重調(diào)節(jié)都很重要?！庇需b于此，作者著手映射并操縱這些PVH MC4R神經(jīng)元的活性，然后觀察小鼠的攝食行為。

為了從纏結(jié)的神經(jīng)回路中直接獲得這些MC4R神經(jīng)元，作者使用一組轉(zhuǎn)基因小鼠，它們?cè)谶@些特殊腦細(xì)胞中選擇性地表達(dá)Cre重組酶蛋白；這使得科學(xué)家能夠確定這些神經(jīng)元之間的關(guān)系，并遠(yuǎn)程控制它們的活動(dòng)。

在愛丁堡大學(xué)綜合生理中心Lowell實(shí)驗(yàn)室客座研究員Garfield的帶領(lǐng)下，作者采用了一種化學(xué)遺傳學(xué)（chemogenetic）技術(shù)，被稱為DREADDs，特定地和選擇性地控制Cre重組酶小鼠中這些PVH MC4R神經(jīng)元電路的活動(dòng)。

Garfield說：“雖然這些小鼠吃了相當(dāng)于一整天卡路里的食物，并已經(jīng)處于飽脹感，但當(dāng)我們用DREADDS關(guān)閉PVH MC4R細(xì)胞時(shí)，它們就開始狼吞虎咽地進(jìn)食沒有熱量需要的食物?！彼a(bǔ)充道，反過來也如此：人工激活這些飽腹感神經(jīng)元，可阻止得不到食物的饑餓小鼠進(jìn)食。所有這些實(shí)驗(yàn)表明，PVH MC4R神經(jīng)元的功能就像是進(jìn)食的一個(gè)剎閘，是防止暴飲暴食所必不可少的?！?/p>

大腦很像一個(gè)電子電路板，是由復(fù)雜接線連接的離散節(jié)點(diǎn)構(gòu)成。之后，作者確定，PVH MC4細(xì)胞可控制飽腹感，這是確定介導(dǎo)此作用的回路下游節(jié)點(diǎn)的下一個(gè)邏輯步驟。通過向PVH MC4R神經(jīng)元注入示蹤劑分子，他們能夠可視化大腦其他區(qū)域中與這些細(xì)胞交流的細(xì)胞。他們的實(shí)驗(yàn)顯示，在大腦后部的一個(gè)區(qū)域（稱為外側(cè)臂旁核LPBN）有密集的神經(jīng)分布。

為了探討這一電路在食欲調(diào)節(jié)中的重要性，科學(xué)家使用optigenetics技術(shù)，這種技術(shù)可使他們能夠選擇性地激活小部分PVH神經(jīng)元，借由植入小鼠大腦中的一種玻璃光纖傳遞激光來靶定LPBN。據(jù)預(yù)測(cè)，在饑餓的小鼠中，這一明確的PVH MC4R – LPBN電路的激光激活，可產(chǎn)生一種剎閘作用，顯著降低動(dòng)物的食物攝取。

驗(yàn)證欲望減退學(xué)說

Lowell 解釋說：“有一個(gè)重要假說，稱為‘欲望減退’，建議你吃東西以擺脫饑餓的不快感覺。這與建議你進(jìn)食的其他意見形成對(duì)比，因?yàn)槊朗车捏w驗(yàn)是有益的。因此，我們需要進(jìn)行一個(gè)行為實(shí)驗(yàn)，這將會(huì)告訴我們，在進(jìn)食任何食物的情況下，如果該P(yáng)VH MC4R - LPBN電路——小鼠通過進(jìn)食而正常激活——被人工激活，是否是令人愉快的。”

為了解答這個(gè)問題，本文共同資深作者M(jìn)ichael Krashes和他的同事開展了一項(xiàng)復(fù)雜的行為實(shí)驗(yàn)，在該實(shí)驗(yàn)中，激光刺激充當(dāng)進(jìn)食的替代。該實(shí)驗(yàn)也使小鼠能夠根據(jù)它們的空間位置，控制它們PVH MC4R – LPBN電路的激活。

Krashes解釋說：“我們構(gòu)建了一個(gè)兩室的裝置，由一個(gè)門道隔開，饑餓的動(dòng)物可以自由地在門道中來回移動(dòng)，我們跟蹤它們的活動(dòng)。如果動(dòng)物進(jìn)入一個(gè)小室，計(jì)算機(jī)軟件會(huì)觸發(fā)藍(lán)色激光的傳遞，這會(huì)刺激動(dòng)物的PVH MC4R - LPBN腦電路。但是，當(dāng)動(dòng)物回到另一小室時(shí)，激光會(huì)切斷，該電路不再被刺激?！?/p>

科學(xué)家們跟隨了小鼠25分鐘，以確定哪個(gè)小室中的動(dòng)物更喜歡花時(shí)間。Krashes說：“正常小鼠沒有表現(xiàn)出偏好哪一側(cè)小室，但是轉(zhuǎn)基因小鼠（能夠刺激大腦的PVH MC4R –LPBN電路）更喜歡藍(lán)光相關(guān)的小室，從而突出了令人滿意的感覺，驅(qū)散了它們的饑餓壞情緒。”

Krashes解釋說，值得注意的是，當(dāng)在剛吃過一頓飯的小鼠中（因此沒有遇到饑餓的負(fù)面情緒）重復(fù)該實(shí)驗(yàn)時(shí)，打開PVH MC4R –LPBN電路失去了它的積極作用，動(dòng)物不再表現(xiàn)出對(duì)光成對(duì)小室的偏好。

Krashes解釋說：“如果動(dòng)物在一個(gè)特定的小室發(fā)現(xiàn)了食物，那么我們預(yù)計(jì)，它們會(huì)一直呆在那個(gè)房間進(jìn)食，但因?yàn)闆]有食物，它們發(fā)現(xiàn)看另一種方式可達(dá)到相同的結(jié)果——通過自我刺激促飽腹感的PVH MC4R –LPBN電路?！?/p>

Lowell說：“打開PVH-MC4R飽腹感神經(jīng)元，具有與節(jié)食相同的效果，因?yàn)樗苯訙p少饑餓驅(qū)動(dòng)，未引起伴隨節(jié)食而來的不適感覺。我們的研究結(jié)果表明，這些細(xì)胞的靶向治療，可減少食品攝取和饑餓的厭惡感覺，因此可能是肥胖的一個(gè)有效治療方法?！?/p>

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網(wǎng)址: Nat Neurosci：饑餓根源暗示減肥新法 http://m.u1s5d6.cn/newsview453618.html