界面新聞?dòng)浾?| 唐卓雅

界面新聞編輯 | 謝欣

美東時(shí)間11月8日周三，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）聲明稱(chēng)，批準(zhǔn)禮來(lái)公司的商品名為Zepbound（Tirzepatide，替爾泊肽）的注射液用于肥胖（BMI指數(shù)為30或更高）或超重（BMI指數(shù)為27或更高）且至少有一個(gè)與體重相關(guān)疾?。ɡ绺哐獕?、Ⅱ型糖尿病或高膽固醇）的成人的長(zhǎng)期體重管理。

禮來(lái)稱(chēng)，Zepbound注射液是第一個(gè)也是唯一一個(gè)可激活GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽）和GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）激素受體的肥胖治療藥物，原理是通過(guò)服用該藥物降低患者的食欲和食物攝入量，直接針對(duì)過(guò)重體重的根本原因進(jìn)行治療。

Zepbound共有六個(gè)劑型，標(biāo)價(jià)為1059.87美元（約人民幣7721.47元），相較諾和諾德的減肥藥Wegovy售價(jià)低了約20%。禮來(lái)預(yù)計(jì)今年底前將該藥物投放到美國(guó)市場(chǎng)。

去年5月，F(xiàn)DA曾批準(zhǔn)替爾泊肽注射液用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，商品名為Mounjaro。今年，該藥物的減重適應(yīng)癥獲批。這也意味著，禮來(lái)將在減重領(lǐng)域直接與諾和諾德分庭抗?fàn)帯?/p>

72周平均減重超40斤

禮來(lái)的Zepbound用于慢性體重管理的SURMOUNT 3期全球臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃在2019年底啟動(dòng)，已在六項(xiàng)注冊(cè)研究中招募了5000多名肥胖或超重患者，其中四項(xiàng)是全球研究。

FDA此次批準(zhǔn)是基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2 3期試驗(yàn)的結(jié)果。禮來(lái)官網(wǎng)顯示，SURMOUNT-1是一項(xiàng)對(duì)2539名患有肥胖癥或超重以及與體重相關(guān)的健康問(wèn)題（不包括糖尿?。┑某赡耆诉M(jìn)行的研究，服用Zepbound作為飲食和運(yùn)動(dòng)輔助手段的患者在72周時(shí)與安慰劑相比，體重明顯減輕。在最高劑量（15 毫克）下，服用Zepbound的人平均減重48磅（約43.54斤），而在最低劑量（5 毫克）下，人們平均減重34磅（30.84斤），相比之下，服用安慰劑的人減重7磅（約6.35斤）。

此外，服用最高劑量Zepbound的患者中，有三分之一的患者體重減輕超過(guò)58磅（體重的25%，約52.62斤），而服用安慰劑的患者體重減輕了1.5%。平均起始重量為231磅（約209.6斤）。

而針對(duì)肥胖或超重伴2型糖尿病患者的SURMOUNT-2研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Zepboundd（10mg和15mg）在治療72周時(shí)取得了優(yōu)于安慰劑的減肥效果。與安慰劑相比，該研究同時(shí)滿(mǎn)足共同主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。與安慰劑（3.3%、3.2kg）相比，10mg組患者體重平均減輕了13.4%（13.5kg），15mg組平均體重減輕了15.7%（15.6kg）。

此外，10mg、15mg組分別有81.6%和86.4%的患者減重5%以上，而安慰劑組比例為30.5%，達(dá)到了共同主要終點(diǎn)。Zepbound還達(dá)到了所有關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，包括降低A1C（糖化血紅蛋白）和其他心臟代謝參數(shù)。與安慰劑相比，A1C降幅與成人2型糖尿病患者的SURPASS試驗(yàn)相似。

此外，禮來(lái)也在中國(guó)遞交了Zepbound的減肥適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，目前正在審評(píng)中。

禮來(lái)官網(wǎng)還提到，雖然沒(méi)有被批準(zhǔn)用于治療這些疾病，但在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，通過(guò)節(jié)食、鍛煉和服用Zepbound來(lái)治療肥胖或超重以及與體重相關(guān)的醫(yī)療問(wèn)題的人觀察到膽固醇的變化以及血壓和腰圍的減小。

但是，值得注意的是，使用Zepbound可能會(huì)引起胃腸道不良反應(yīng)，有時(shí)甚至很?chē)?yán)重。最常見(jiàn)的不良事件（在≥5%的臨床試驗(yàn)參與者中觀察到）是惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、消化不良、注射部位反應(yīng)、疲勞、過(guò)敏反應(yīng)、噯氣、脫發(fā)和胃食管反流病。

研究中，大多數(shù)惡心、腹瀉和嘔吐發(fā)生在人們?cè)黾觿┝繒r(shí)，但效果通常會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱。另外，Zepbound的標(biāo)簽包含有關(guān)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的黑框警告。有甲狀腺髓樣癌個(gè)人史或家族史的患者、2型多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤綜合征患者以及已知對(duì)Zepbound中任何賦形劑嚴(yán)重過(guò)敏的患者禁用。

減重領(lǐng)域“兩強(qiáng)爭(zhēng)霸”

2023年3月，世界肥胖聯(lián)盟發(fā)布了2023《世界肥胖地圖》，針對(duì)全球超重或肥胖（BMI≥25 kg/m2）的估計(jì)數(shù)據(jù)表明，在年齡＞5歲的人群中，2020年全球肥胖或超重的人數(shù)為26億人，到2035年，該數(shù)字預(yù)計(jì)會(huì)超過(guò)40億人，即從2020年的38％增加到2035年的超50％。預(yù)計(jì)到2035年，肥胖（BMI≥30 kg/m2）的患病率從2020年的14%上升至2035年的24%，人數(shù)將達(dá)到近20億。這意味著，減重市場(chǎng)的未來(lái)市場(chǎng)十分廣闊。

目前減肥藥物靶點(diǎn)主要涉及胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）、促胰島素多肽受體（GIPR）、人胰高血糖素受體（GCGR）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21（FGF21）等，其中GLP-1R是減肥藥物主流研發(fā)靶點(diǎn)。

禮來(lái)的Zepbound是一款GIP/GLP-1受體雙重激動(dòng)劑，可同時(shí)激活GLP-1受體和GIP受體介導(dǎo)的信號(hào)通路，以通過(guò)多種機(jī)制達(dá)到降低體重的效果。

GIP和GLP-1都屬于腸促胰島素。GIP作用于骨和脂肪組織，通過(guò)抑制骨的重吸收，并促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)合成，進(jìn)而影響脂代謝與脂肪分布；GLP-1則主要通過(guò)中樞性的食欲抑制減少進(jìn)食量。目前認(rèn)為，GLP-1與GIP兩種腸促胰素的聯(lián)合給藥是一種具有潛力的治療策略。

而此前FDA審批上市的多肽類(lèi)減肥藥利拉魯肽（Saxenda）和諾和諾德旗下的司美格魯肽（Wegovy）均屬于GLP-1受體激動(dòng)劑，其作用機(jī)制是模擬GLP-1作用，增加胰島素分泌，用于控制糖尿病患者血糖濃度。

其中，司美格魯肽在2021年6月獲得美國(guó)批準(zhǔn)，2023年6月在國(guó)內(nèi)提交上市申請(qǐng)。目前，國(guó)內(nèi)華東醫(yī)藥的利拉魯肽生物類(lèi)似藥和仁會(huì)生物的貝那魯肽也在2023年7月獲批減重適應(yīng)癥。

2023年，諾和諾德的Wegovy?（司美格魯肽注射液）前三季度實(shí)現(xiàn)收入217.29億丹麥克朗（約合31.25億美元），同比增長(zhǎng)492%，單三季度實(shí)現(xiàn)收入96.48億丹麥克朗（約合13.87億美元）。

去年5月，禮來(lái)的替爾泊肽以降糖適應(yīng)癥上市后表現(xiàn)出了一股“后來(lái)居上”的氣勢(shì)。國(guó)金證券表示，禮來(lái)的Mounjaro?（替爾泊肽注射液&T2DM）上市以來(lái)，處方量增長(zhǎng)速度遠(yuǎn)超此前上市的周制劑藥物度拉糖肽及司美格魯肽的同期水平。

截至2023年10月20 日，替爾泊肽周處方量接近25萬(wàn)。2023年前三季度替爾泊肽全球銷(xiāo)售額達(dá)29.58億美元，其中第三季度全球銷(xiāo)售為14.09億美元；替爾泊肽在上市后第六個(gè)季度便實(shí)現(xiàn)單季度銷(xiāo)售額突破10億美元，目前在美國(guó)GLP-1藥物市場(chǎng)中處方占比已經(jīng)上升至19.5%。

雖然禮來(lái)的替爾泊肽剛剛擴(kuò)展了減重適應(yīng)癥，但在財(cái)聯(lián)社報(bào)道中曾提到，由于Wegovy的供應(yīng)限制，先前已有一些美國(guó)人將Tirzepatide用于減肥。今年年底前，禮來(lái)的Zepbound投入市場(chǎng)后，減重市場(chǎng)將迎來(lái)“雙強(qiáng)爭(zhēng)霸”的局面。

此外，禮來(lái)的三重受體激動(dòng)劑Retatrutide（瑞他魯肽）也有了積極進(jìn)展。2023年6月26日，禮來(lái)公司在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了題為：Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutidefor Obesity —A Phase 2 Trial的臨床研究論文。研究結(jié)果顯示Retatrutide（GCGR/GIPR/GLP-1R）在每周12mg劑量治療48周后減重效果顯著，治療后肥胖者體重減輕了24.2%，這是迄今為止藥物減肥實(shí)現(xiàn)的最好效果。

但Retatrutide也有不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的不良事件是胃腸道反應(yīng)，這些事件與劑量有關(guān)，嚴(yán)重程度大多為輕度至中度，較低的起始劑量（2mg對(duì)4mg）可部分緩解。心率的劑量依賴(lài)性增加在24周達(dá)到峰值，此后下降。

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