今年年初，國家藥品監(jiān)督管理局宣布諾和諾德司美格魯肽片獲得批準上市。司美格魯肽作為治療2型糖尿病的藥物，卻因其良好的減重效果意外殺入減肥賽道，迅速破圈成為“網(wǎng)紅減肥藥”。

目前，社交媒體上對司美格魯肽用于減肥、抗癌的宣傳與炒作吸引了不少愛美、減肥人士趨之若鶩，甚至大有一藥難求之勢。口服藥劑與注射劑在作用原理上是否有區(qū)別？司美格魯肽真的是“減肥利器”嗎？今天，內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師董瑩就帶著大家一起了解一下，司美格魯肽“跨界減肥”的那些事兒。

司美格魯肽簡介

司美格魯肽是一款長效的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，其作用原理是與GLP-1受體結合后，通過葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素合成和分泌，減少胰高糖素的分泌。同時，它還能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GLP-1受體，抑制食欲，減少進食量，延緩食物從胃到小腸的速度，增加飽腹感，從而達到降低血糖和減重的作用。

臨床研究結果顯示，使用司美格魯肽注射劑（2.4毫克，每周一次）治療68周后，可降低體重約15.3千克，可見司美格魯肽注射劑的減重效果還是非常明確的。不過，此次獲批的口服司美格魯肽片（14毫克，每天一次）治療52周后體重降低幅度僅5.2千克。在近日新公布的IIIa期OASIS 1臨床數(shù)據(jù)中，高劑量（50毫克，每天一次）治療68周后，患者體重下降幅度可達18.34千克，但考慮到臨床研究中，納入患者的基線體重達105.4千克，與中國人群存在較大差異，因此該口服片劑對于中國患者的減重效果仍需要通過更多的臨床試驗來證實。

需要注意的是，目前僅有司美格魯肽注射劑被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于初始體重指數(shù)（BMI）≥30kg/m2（肥胖）或≥27kg/m2（超重），且伴有至少一種與超重相關的合并癥（如高血壓、2 型糖尿病或高膽固醇）的成人患者的慢性體重管理。對于BMI＜27kg/m2人群的研究數(shù)據(jù)有限，其獲益和可能的風險目前仍是未知的。

另外，F(xiàn)DA批準司美格魯肽注射劑用于減重時需達到2.4毫克，國內(nèi)上市的藥物最大注射劑量為1毫克，很難完成FDA推薦的劑量要求；且中國人群胃腸功能較弱，能否耐受2.4毫克的劑量，仍需要進一步驗證。

正因如此，我國至今尚未批準司美格魯肽注射劑的減重適應證。此次獲批的口服司美格魯肽片用于2型糖尿病治療，也尚未在任何國家和地區(qū)獲批減重適應證，將其用于減重屬于超說明書用藥的行為，不建議盲目跟風、隨意用藥。

青年人關注減肥，中老年人則更關注腫瘤和退行性疾病。近期，這款“網(wǎng)紅藥”還因為另一可能的治療作用引發(fā)關注：在期刊《肥胖》（Obesity）發(fā)表的一項研究提到，每周一次司美格魯肽治療可以增加IFN-γ與顆粒酶B（可誘導腫瘤細胞凋亡）水平、使患者體內(nèi)NK細胞的代謝功能獲得恢復，提高對抗癌細胞的能力。

除了減肥，還能抗癌？

雖然這項研究提示了類似司美格魯肽這類GLP-1療法可能有助于抗癌，但此項研究僅納入20名患者，規(guī)模較小且持續(xù)時間相對較短，仍需進行大型的隨機對照試驗才能進一步驗證司美格魯肽在對抗癌癥中的作用。

除了癌癥，與肥胖密切相關的2型糖尿病也被發(fā)現(xiàn)與阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病相關。期刊《老年癡呆癥和癡呆癥》（Alzheimer's & Dementia）上發(fā)表的一項超12萬患者數(shù)據(jù)分析顯示，接受GLP-1受體激動劑治療組罹患癡呆癥的風險比對照組低53%；動物研究顯示，給予GLP-1受體激動劑利拉魯肽可以改善記憶和學習能力，增加神經(jīng)元數(shù)量，減少β淀粉樣蛋白（Aβ），并防止tau蛋白累積，對GLP-1活性的調(diào)節(jié)也能增加帕金森病小鼠模型體內(nèi)的多巴胺水平。但是目前司美格魯肽是否能真正緩解早期阿爾茨海默病患者的癥狀，仍缺乏足夠臨床試驗數(shù)據(jù)支撐。諾和諾德針對阿爾茨海默病患者的兩項大型3期試驗仍在進行中，預計招募1840位患者，初步結果預計會在2025年9月產(chǎn)生。

口服劑與注射劑有什么區(qū)別

司美格魯肽注射劑的用量為每次0.25mg~1mg，每周皮下注射1次；司美格魯肽片的用量為每次3mg~14mg，每日口服1次。兩種劑型的不良反應相似，均為胃腸道反應，以輕中度的惡心多見，口服劑型不良反應略大，但會隨著服用時間而逐漸減輕。

兩種劑型的主要活性成分都是司美格魯肽，但是輔料差異較大，用藥劑量和給藥途徑截然不同，對其療效也可能產(chǎn)生明顯的影響。雖然在3期臨床研究中，司美格魯肽兩種劑型的量效曲線基本相同，但目前尚不能把司美格魯肽注射劑的作用與療效簡單地套在司美格魯肽口服劑頭上。比如司美格魯肽注射劑在降低血糖的同時，還可以顯著降低心血管死亡、心梗、卒中等主要不良心血管事件的發(fā)生率；但是2019年公布的PIONEER 6研究卻發(fā)現(xiàn)口服司美格魯肽組與對照組相比，主要不良心血管事件發(fā)生率并未出現(xiàn)統(tǒng)計學意義的降低，其心血管獲益仍需要進一步的臨床研究證實。

用藥后有哪些注意事項

司美格魯肽的胃腸道不良事件報告率高達 84.1%，包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、上腹痛、腹痛和胰腺炎等，嚴重程度為輕度或中度且持續(xù)時間較短。需要注意的是，低體重患者治療時，可能會出現(xiàn)更多的胃腸道副作用。但由于個體差異，部分人群在用藥過后還可能發(fā)生急性腎損傷、視網(wǎng)膜損害、超敏反應或腫瘤等嚴重不良反應，因此，一定要在藥師或者醫(yī)師的指導下使用該藥物。

需要注意的是，司美格魯肽的處方信息中也包含禁忌證警告，提示該藥有甲狀腺C細胞腫瘤的潛在風險，不能用于有甲狀腺髓樣癌（MTC）既往史或家族史的患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者（MEN2）。此外，司美格魯肽聯(lián)合磺脲類藥物或胰島素治療時，發(fā)生低血糖的風險可能會增高。因此，開始治療后，可以通過減少磺脲類藥物或胰島素的劑量來減少低血糖的風險。哺乳期禁止使用司美格魯肽，對于準備懷孕或已經(jīng)懷孕的患者，由于該藥物半衰期較長，計劃妊娠前應至少停用2個月。

相比控制體重，醫(yī)生在用藥時更加重視肥胖相關疾病及其對器官功能的影響。司美格魯肽片口服便利性強，有助于提升患者的治療依從性；但作為一種處方藥，司美格魯肽有較多的注意事項和藥物不良反應，并不是人人可用的“減肥神藥”。

目前，國內(nèi)外各項減重相關研究都是在配合生活方式管理的情況下進行，且隨著用藥時間延長，機體會對這類藥物產(chǎn)生耐受，體重反彈也是常見現(xiàn)象。因此，切勿盲目跟風，調(diào)整飲食結構、加強運動鍛煉才是減肥的“王道”。

本文科普支持：上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師董瑩

文章來源于科普先森，作者黃楊子

摘自上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院微信公眾號

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