降糖/減肥不止于GLP-1受體激動(dòng)劑的多肽藥物，現(xiàn)在多了一個(gè)探索選項(xiàng)，口服小分子menin抑制劑。

1. 能降糖的抗腫瘤藥

2. 能減肥的糖尿病藥

3. 結(jié)語(yǔ)

1   能降糖的抗腫瘤藥  

今年5、6月份的時(shí)候，主打小分子共價(jià)抑制劑，專(zhuān)注于腫瘤領(lǐng)域的Biomea Fusion公司，公布了menin抑制劑治療糖尿病的臨床前數(shù)據(jù)，披露了兩個(gè)動(dòng)物模型數(shù)據(jù)，胰島素抵抗的ZDF模型和胰島β細(xì)胞衰竭的STZ模型。股價(jià)從5月2號(hào)的盤(pán)中最低價(jià)$2.84漲到8月16號(hào)的盤(pán)中最高價(jià)$14.20，3個(gè)月內(nèi)最高漲幅達(dá)4倍。

圖1 BEMA今年至今的股價(jià)漲跌幅（豐碩創(chuàng)投整理）

這家公司的核心成員來(lái)自吉利德和Pharmacyclics，主導(dǎo)和參與設(shè)計(jì)了治療丙肝的ledipasvir、抗病毒藥物remdesivir以及抗腫瘤藥物BTK抑制劑ibrutinib。

從ibrutinib大獲成功的身上，他們意識(shí)到共價(jià)抑制劑在腫瘤領(lǐng)域的重要作用，公司集中研究menin在血液腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，目前正處于1期臨床階段。然而在一位腫瘤醫(yī)生的突兀提醒下，不要忘了關(guān)注menin在2型糖尿病上的作用，才發(fā)生了今天所講的事。

Menin在糖尿病中的能發(fā)揮作用的理論假設(shè)是恢復(fù)衰竭的胰島β細(xì)胞，具體數(shù)據(jù)如下。

圖2 BMF-219在2種糖尿病動(dòng)物模型上的數(shù)據(jù)（來(lái)源：公司推介材料）

在采訪中也談到糖尿病和腫瘤這兩種適應(yīng)癥之間的劑量差異，根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)，糖尿病中的OBD/RP2D大約是腫瘤中的一半。

2   能減肥的糖尿病藥  

開(kāi)發(fā)出一款口服的降糖藥一直是各大藥企追逐的目標(biāo)，雖然2019年美國(guó)上市了Semaglutide的每天口服版本RYBELSUS，但低至0.4~1%的生物利用度以及復(fù)雜繁瑣的服藥流程，大大地限制了其開(kāi)拓市場(chǎng)的步伐，目前市場(chǎng)主流的GLP-1受體激動(dòng)劑降糖藥依舊是每周一次的皮下注射劑型。

所以目前還不曾誕生出一款現(xiàn)象級(jí)的口服降糖新藥，而menin抑制劑的到來(lái)，哪怕僅有幾只老鼠的數(shù)據(jù)，也激發(fā)了眾多投資者的興趣。

糖尿病與肥胖之間有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系，不少GLP-1受體激動(dòng)劑降糖藥也往減肥藥方向拓展。2014年FDA批準(zhǔn)了Liraglutide用于治療肥胖癥，為每日注射劑型SAXENDA，3.0mg每天，56周平均減8%體重（資料1）。2021年FDA批準(zhǔn)了Semaglutide用于治療肥胖癥，為每周注射劑型WEGOVY，2.4mg每周，68周平均減14.9%體重（資料2）。2022年Tirzepatide公布了最新3期數(shù)據(jù)，首個(gè)每周一次GLP-1R/GIPR激動(dòng)劑候選減重藥，5mg/10mg/15mg每周，72周平均減15.0%/19.5%/20.9%（資料3）。

關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑減肥藥，除了說(shuō)明書(shū)提到的較為常見(jiàn)的惡心等不良反應(yīng)外，有幾點(diǎn)需要強(qiáng)調(diào)的。第一，已獲批藥物減重?cái)?shù)據(jù)是作為生活方式干預(yù)的輔助手段，在以接受了飲食（降低總熱量攝入）和運(yùn)動(dòng)（增加總熱量消耗）為主的生活方式下，得出來(lái)的。第二，體重分為fat mass（脂肪體重）和lean mass（瘦體重），這3款減肥藥，Liraglutide幾乎只減脂肪（資料4），Semaglutide兩者減少的比例相近（資料2），Tirzepatide減脂肪的比例是減瘦體重比例的3倍（資料3），也就是說(shuō)在體脂率降低方面，Liraglutide和Tirzepatide較為明顯。第三，Liraglutide輕微增加心率（資料4），Semaglutide和Tirzepatide則影響不大，前陣子IBI362披露的早期數(shù)據(jù)顯示心率增加較多（資料5），在長(zhǎng)期用藥過(guò)程中需要保持關(guān)注。

GLP-1受體激動(dòng)劑降糖藥開(kāi)拓減肥適應(yīng)癥，可以延長(zhǎng)產(chǎn)品的銷(xiāo)售生命周期，以Liraglutide為例，見(jiàn)下圖，2019年糖尿病適應(yīng)癥VICTOZA的銷(xiāo)售額開(kāi)始走下坡路，而減肥適應(yīng)癥SAXENDA則繼續(xù)保持增長(zhǎng)。并且在最新的2022H1上，VICTOZA繼續(xù)保持下滑，同比-26%，降至60.31億丹麥克朗，SAXENDA保持增長(zhǎng)，同比+21%，增至44.6億丹麥克朗。

圖3 Liraglutide在糖尿病和減肥上的銷(xiāo)售（單位億DKK；來(lái)源：公司財(cái)報(bào)；豐碩創(chuàng)投整理）

那么menin抑制劑BMF-219是否也能減重？在圖2中的最底下的一幅圖中有披露這方面的數(shù)據(jù)，在ZDF動(dòng)物模型上大約能減少13%的體重。若最后真的成了的話(huà)，BMF-219不就是集抗腫瘤藥、降血糖藥和減肥藥三者于一身的口服小分子“神藥”？

   結(jié)語(yǔ)   

在去年5月份，開(kāi)始關(guān)注biomea fusion這家公司。今年5、6月份，突然間的暴漲，讓人覺(jué)得太不可思議了，畢竟就那幾只老鼠的數(shù)據(jù)，離臨床POC和最終3期大型臨床（糖尿病和減肥適應(yīng)癥需要幾千人規(guī)模的受試者）還十分的早。

但是開(kāi)發(fā)出消費(fèi)品級(jí)別的減肥藥和口服小分子的降糖藥這兩者的強(qiáng)烈未滿(mǎn)足臨床需求下，BMF-219給了投資者這么一個(gè)期盼。

參考文獻(xiàn)

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1411892

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183?query=nejmyxqy

3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183?query=nejmyxqy

4.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2028198

5.https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(22)00421-7/fulltext

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