腫瘤細(xì)胞具有特殊的營養(yǎng)和代謝需求，其代謝通路也發(fā)生了改變。具有代表性的是Warburg效應(yīng)，即對大量的葡萄糖進(jìn)行糖酵解并產(chǎn)生乳酸，以提供足夠的ATP和NAD+。另外，谷氨酰胺也在提供碳源和氮源中起重要作用。谷氨酰胺能夠通過TCA循環(huán)產(chǎn)生代謝中間物，以合成生長必須的脂質(zhì)、蛋白和核酸。

該藥物是一種谷氨酰胺拮抗劑DON的前體藥物。谷氨酰胺代謝存在于所有細(xì)胞中，但是，DON前體藥物可選擇性的靶向谷氨酰胺依賴性的腫瘤細(xì)胞。因此，理論上，該藥物可應(yīng)用于不同類型的癌癥。

首先，Powell及其同事構(gòu)建了幾種小鼠腫瘤模型，包括結(jié)腸癌、淋巴瘤、黑色素瘤，以測試DON前體藥物——JHU083。

在最初的設(shè)想中，Powell希望該藥物阻斷腫瘤細(xì)胞谷氨酰胺代謝后，可以達(dá)到兩種效果：抑制腫瘤生長，改變腫瘤微環(huán)境。因?yàn)槟[瘤代謝異常，往往呈酸性、缺氧且營養(yǎng)缺乏，這種微環(huán)境對于免疫細(xì)胞的生存和發(fā)揮殺傷功能是非常不利的。

動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，JHU083可通過改變腫瘤代謝來改變腫瘤微環(huán)境，使T細(xì)胞恢復(fù)功能，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤消退。而且，對于那些腫瘤消退的小鼠，重新注射腫瘤細(xì)胞后，這些小鼠都未形成腫瘤，說明經(jīng)過JHU083治療后的小鼠形成了免疫記憶。

動物實(shí)驗(yàn)中，谷氨酰胺拮抗劑JHU083可使腫瘤體積縮小、生存期延長

他們也測試了JHU083聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)藥物PD-1的效果，最初，他們擔(dān)心如果同時使用兩種藥物，代謝阻斷不僅會影響腫瘤細(xì)胞，也會對T細(xì)胞代謝產(chǎn)生不良影響，進(jìn)而影響免疫檢測點(diǎn)藥物的效果。然而，他們驚訝的發(fā)現(xiàn)，同時使用兩種藥物的抗腫瘤效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于單獨(dú)使用PD-1。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)JHU083并沒有抑制T細(xì)胞功能，反而對T細(xì)胞有強(qiáng)烈而直接的增強(qiáng)作用。為探索其原因，他們對效應(yīng)T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了基因表達(dá)分析和比較，發(fā)現(xiàn)了二者代謝差異巨大，而且這些差異是由于谷氨酰胺拮抗劑引起的。

谷氨酰胺拮抗劑導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞TCA循環(huán)增強(qiáng)(右圖)，腫瘤細(xì)胞MC38的TCA循環(huán)減弱(中間)，左圖為快速增殖細(xì)胞的代謝通路示意圖

這些谷氨酰胺拮抗劑導(dǎo)致的代謝變化使得腫瘤浸潤T細(xì)胞能夠長期的、有效的殺傷腫瘤細(xì)胞，而非處于耗竭狀態(tài)。Powell說，“通過阻斷谷氨酰胺代謝，這些T細(xì)胞的作用更加持久，而且更像記憶性細(xì)胞。”

既然JHU083可增強(qiáng)細(xì)胞治療效果，說明這種新方法可用來增強(qiáng)CAR-T等免疫細(xì)胞的療效，因此在一些免疫細(xì)胞聯(lián)合治療中很有意義。

JHU083通過對T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞不同的代謝通路的調(diào)節(jié)，從而對T細(xì)胞的增強(qiáng)和對腫瘤細(xì)胞抑制。這種T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞代謝通路的巨大差異可作為新的靶點(diǎn)，以開發(fā)新的代謝拮抗劑。而且，即使一些腫瘤細(xì)胞代謝通路發(fā)生改變，比如對JHU083產(chǎn)生了耐藥性，也可以通過另外一種代謝拮抗劑來避免逃逸。

參考文獻(xiàn)：

Robert D. Leone et al, Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion, Science (2019). DOI: 10.1126/science.aav2588

https://medicalxpress.com/news/2019-11-glutamine-blocking-drug-tumor-growth-anti-tumor.html

關(guān)鍵詞:

抗癌藥,曙光,初現(xiàn),谷氨酰胺,腫瘤,細(xì)胞,代謝,藥物

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網(wǎng)址: Science：谷氨酰胺拮抗劑——“代謝檢查點(diǎn)”廣譜抗癌藥曙光初現(xiàn) http://m.u1s5d6.cn/newsview373280.html