本文作者：sysoon

可以「治愈」白血病等惡性血液系統(tǒng)腫瘤的抗癌藥 CAR-T 治療產(chǎn)品，最近卻被質(zhì)疑有引發(fā) T 細(xì)胞淋巴瘤（T-cell Malignancy）的風(fēng)險(xiǎn)？

前天，F(xiàn)DA 發(fā)布公告：部分 CAR-T 治療產(chǎn)品可能誘發(fā) T 細(xì)胞淋巴瘤的「嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)」，正在對(duì)當(dāng)前已上市的 6 款 CAR-T 治療產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)查[1]。其中，有 3 款已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批上市。

圖源：FDA

FDA：或誘發(fā) T 淋巴細(xì)胞瘤，風(fēng)險(xiǎn)不容忽視

自從 2017 年諾華的 CAR-T 治療產(chǎn)品獲 FDA 批準(zhǔn)后，這款可以「治愈」白血病的藥物就迅速取得全球關(guān)注。

CAR-T 療法是指通過基因修飾技術(shù)，將帶有特異性抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域及 T 細(xì)胞激活信號(hào)的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入 T 細(xì)胞，使 T 細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的抗原特異性相結(jié)合而被激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素 B 等直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還通過釋放細(xì)胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶 T 細(xì)胞，從而獲得特異性的抗腫瘤長(zhǎng)效機(jī)制。

CAR-T 細(xì)胞的制造過程，圖源：參考資料[2]

在淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，使用 CAR-T 治療產(chǎn)品的適應(yīng)癥正在迅速擴(kuò)大，目前已被用于治療復(fù)發(fā)和/或難治性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、急性 B 細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤等疾病。[3]

迄今為止，已有多款靶向 BCMA 以及 CD19 的 CAR-T 治療產(chǎn)品獲得 FDA 批準(zhǔn)上市。此次 FDA 宣布調(diào)查的靶向 BCMA 的 CAR-T 治療產(chǎn)品主要用于多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域，靶向 CD19 的 CAR-T 療法則主要用于治療復(fù)發(fā)/難治性 CD19+ B 細(xì)胞惡性腫瘤，相關(guān)療效顯著。[4]

但 FDA 收到臨床試驗(yàn)和/或上市后的不良事件（AE）數(shù)據(jù)源后，表示需要對(duì)這兩類療法均可能誘發(fā) T 細(xì)胞淋巴瘤的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)（包括住院和死亡）進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)估。[5]

目前，F(xiàn)DA 正在針對(duì)這兩類細(xì)胞治療產(chǎn)品中的 6 款已上市產(chǎn)品展開調(diào)查。其中，Yescarta、Tecartus 以及 Carvykti 此前已被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市。

本次調(diào)查的 6 款 CAR-T 細(xì)胞療法產(chǎn)品，圖源：FDA

FDA 認(rèn)為，盡管上述產(chǎn)品的患者總體受益超過了潛在風(fēng)險(xiǎn)， 但仍需考慮進(jìn)一步監(jiān)管的必要性。

面對(duì) FDA 發(fā)布的公告和調(diào)查，相關(guān)研發(fā)藥企紛紛回應(yīng)。Kite、諾華、BMS 的相關(guān)人員認(rèn)為 FDA 公布調(diào)查的本司產(chǎn)品，目前尚不能確定與新的惡性腫瘤有關(guān)；楊森的相關(guān)發(fā)言人則表示已經(jīng)和 FDA 共享相關(guān)數(shù)據(jù)，并將合作評(píng)估類效應(yīng)安全信號(hào)。[5]

建議患者和受試者終身監(jiān)測(cè)是否患新的腫瘤

在臨床研究數(shù)據(jù)中，CAR-T 治療產(chǎn)品在各種人體系統(tǒng)發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要包括免疫系統(tǒng)毒性（如細(xì)胞因子釋放綜合征，CRS）、神經(jīng)系統(tǒng)毒性（如腦病、語言障礙等）、呼吸系統(tǒng)相關(guān)器質(zhì)性病變（如缺氧、呼吸衰竭等）、心血管系統(tǒng)毒性等。[4]

在 CAR-T 療法的臨床研究中，在人體各個(gè)系統(tǒng)中可能發(fā)生的嚴(yán)重不良事件。圖源：[4]

此次 FDA 宣布調(diào)查的產(chǎn)品中，Kymriah 以及 Yescarta 同為靶向 CD19 的 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品。2021 年，一項(xiàng)發(fā)表在《歐洲臨床藥理學(xué)雜志》的研究統(tǒng)計(jì)并分析了 Yescarta 以及 Kymriah 在歐洲可疑藥物不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)庫（Eudra Vigilance）（2018 年 9 月～2019 年 10 月 22 日）以及美國(guó)食品和藥物管理局不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）（2017 年 9 月～2019 年 6 月 30 日）中的不良反應(yīng)事件。[6]

在該研究中，Eudra Vigilance 數(shù)據(jù)顯示，Yescarta 共報(bào)告了 2650 起不良反應(yīng)，其中報(bào)告最多的前 5 位依次為 CRS（498 例，18.8%）、神經(jīng)毒性（247 例，9.3%）、發(fā)熱（187 例，7.1%）、腦病（94 例，3.6%）以及低血壓（75 例，2.8%）。Yescarta 在 FAERS 中報(bào)告的不良反應(yīng)則為 2268 例，報(bào)告最多的前 5 位不良反應(yīng)與 Eudra Vigilance 統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致。

在 Eudra Vigilance 以及 FAERS 的統(tǒng)計(jì)中，另一種靶向 CD19 的 CAR-T 細(xì)胞療法 Kymriah 均報(bào)告了超過 1500 例不良反應(yīng)，其中報(bào)告最多的前 5 位為 CRS、發(fā)熱、低血壓、神經(jīng)毒性以及惡性腫瘤進(jìn)展。

對(duì)于靶向 BCMA的 CAR-T 治療產(chǎn)品的不良事件，北京大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)于今年 6 月發(fā)布了一項(xiàng)研究，基于 PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library 等 6 個(gè)數(shù)據(jù)庫檢索了 21 項(xiàng)復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療試驗(yàn)（共 751 名患者），并進(jìn)行了 meta 分析評(píng)估。[7]

圖源：參考文獻(xiàn)[6]

研究結(jié)果顯示，CRS 的總發(fā)生率為 82%（95%CI：72～91%），神經(jīng)毒性的總發(fā)生率為 10% （95%CI：5%～17%）。

在這 21 項(xiàng)治療試驗(yàn)中，靶向 BCMA 的 CAR-T 治療產(chǎn)品相關(guān)的 ≥3 級(jí)不良事件（SAE）最常見的是血液毒性，包括中性粒細(xì)胞減少（86%，95%CI：76%～94%）、貧血（66%，95%CI：50%～81%）、血小板減少（62%，95%CI：49%～75%）等。

因此，盡管 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品已經(jīng)在惡性血液系統(tǒng)腫瘤中不斷取得突破，但是其不良反應(yīng)同樣不容忽視。正如 FDA 評(píng)估的那樣，盡管上述產(chǎn)品的總體患者受益超過了潛在風(fēng)險(xiǎn)，但仍需考慮進(jìn)一步監(jiān)管的必要性。

目前，F(xiàn)DA 暫未公布調(diào)查結(jié)果，但建議「接受這 6 款產(chǎn)品治療的患者和臨床試驗(yàn)參與者，應(yīng)終身監(jiān)測(cè)是否患有新的血液腫瘤，一旦發(fā)現(xiàn)，需立即報(bào)告」。[1]

致謝：本文經(jīng) 免疫與炎癥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副教授 虞淦軍、 浙江省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主治醫(yī)師 李聰、沈陽市紅十字會(huì)醫(yī)院血液科主任醫(yī)師 金濤、首都醫(yī)科大學(xué)同仁醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師 叢佳 專業(yè)審核

【專家解讀】

免疫與炎癥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副教授 虞淦軍 審核意見：

自 2012 年 Emily Whitehead 接受 CAR-T 細(xì)胞治療取得成功，到多款 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品上市，再到目前「家喻戶曉」的「天價(jià)細(xì)胞針」，短短的十多年時(shí)間里，CAR-T 細(xì)胞治療的發(fā)展可謂飛速。在追求獲益的同時(shí)，我們同樣需要承擔(dān)一些風(fēng)險(xiǎn)，尤其是一些長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。這些長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)在前期短期的觀察中可能尚未充分暴露，仍需進(jìn)一步的追蹤和隨訪，甚至終身隨訪。

對(duì)于 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品中的插入突變或致癌/成癌風(fēng)險(xiǎn)，科學(xué)家們?cè)缫延兴?，并且探索了一些?yīng)對(duì)策略。如在制備 CAR-T 細(xì)胞的工藝中，導(dǎo)入「自殺基因」或「安全開關(guān)」，從而對(duì)體內(nèi)的 CAR-T 細(xì)胞實(shí)現(xiàn)「人工調(diào)控」；或者開發(fā)一些非病毒載體的基因遞送系統(tǒng)，降低插入風(fēng)險(xiǎn)等。隨著對(duì) CAR-T 細(xì)胞的不斷深入研究，我們相信，在不久的將來一定將出現(xiàn)更安全、更有效的產(chǎn)品。

另外，根據(jù)國(guó)內(nèi)外藥物研發(fā)和上市的一般規(guī)則，藥品被批準(zhǔn)上市并不是意味著「萬事大吉」、「高枕無憂」了。上市后的藥品同樣需要面臨上市后監(jiān)管，接受真實(shí)世界中更大樣本量的安全性和有效性「考驗(yàn)」。

對(duì)于新發(fā)現(xiàn)的或可疑且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)，需要監(jiān)管部門及時(shí)介入調(diào)查，并采取有關(guān)的監(jiān)管措施。例如此前因安全性問題而撤市的藥物有羅非昔布（心血管毒性）、加替沙星（代謝紊亂）、曲格列酮（肝毒性）等等；2021 年也曾經(jīng)出現(xiàn)了一系列 PD-（L）1 類上市藥物因?yàn)轵?yàn)證性臨床試驗(yàn)中有效性數(shù)據(jù)不佳而撤出部分適應(yīng)癥的事件。

浙江省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主治醫(yī)師 李聰 審核意見：

CAR-T 療法是近年來全球最熱門的細(xì)胞免疫治療技術(shù)之一，將人的 T 細(xì)胞經(jīng)過基因工程手段體外修飾改造后，以生成嵌合抗原受體（CAR）的特殊受體。這些 CAR 使 T 細(xì)胞能夠識(shí)別癌細(xì)胞表面的抗原，并激活T細(xì)胞殺死這些癌細(xì)胞的能力。因?yàn)楠?dú)特的作用機(jī)制，CAR-T 療法可能克服腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物的耐藥，已有多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果表明 CAR-T 療法徹底改變了多種淋巴造血系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后。

最受人關(guān)注的毒性為細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性，但隨著研究的深入和臨床應(yīng)用的不斷增多，CAR-T 治療產(chǎn)生的其他不良反應(yīng)正逐漸被關(guān)注。2023 年4 月，Nature 發(fā)表的一篇綜述報(bào)告了美國(guó)國(guó)家癌癥研究所從接受 CAR-T 細(xì)胞治療的B細(xì)胞惡性腫瘤患者中獲得的十幾年的隨訪數(shù)據(jù)，迄今為止觀察到的最常見的長(zhǎng)期不良反應(yīng)是 B 細(xì)胞耗竭、低丙種球蛋白血癥，血細(xì)胞減少和感染[3]。另外，各項(xiàng)研究報(bào)道的第二腫瘤發(fā)生率約為 4%～16%。

但目前還缺乏足夠證據(jù)表明經(jīng)批準(zhǔn)的 γ 逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒 CAR 遞送系統(tǒng)會(huì)增加繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì) FDA 展開調(diào)查的 CAR-T 產(chǎn)品，我們也將持續(xù)關(guān)注調(diào)查結(jié)果，密切隨訪患者狀態(tài)，并保持審慎態(tài)度。

沈陽市紅十字會(huì)醫(yī)院血液科主任醫(yī)師 金濤 審核意見：

CAR-T 療效遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)是公認(rèn)的，其不良反應(yīng)也很顯著，我們臨床選擇需要的是可靠的風(fēng)險(xiǎn)收益評(píng)估，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估不能因?yàn)槠涫找婢薮蠖趸?，此次FDA 調(diào)查估計(jì)是程序性引發(fā)的，對(duì)我們可靠開展臨床評(píng)估是有幫助的。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)該是不夸大不縮小、客觀的。本文及時(shí)推出有助于國(guó)內(nèi)相關(guān)醫(yī)療工作者跟隨醫(yī)療前沿動(dòng)向，也能讓相關(guān)患者正確對(duì)待 CAR-T、免受蒙蔽。

首都醫(yī)科大學(xué)同仁醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師 叢佳 審核意見：

CAR-T 療法是一種針對(duì)特定抗原的免疫療法，用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，取得傳統(tǒng)化療放療難以企及的療效，是一個(gè)具有劃時(shí)代意義的療法，目前除了血液系統(tǒng)腫瘤外，針對(duì)實(shí)體瘤的 CAR-T 療法的臨床試驗(yàn)也在如火如荼地進(jìn)行中，甚至可能會(huì)拓展到非腫瘤性疾病。其副作用當(dāng)然不容忽視，上文提到的 CRS、ICANS、B 細(xì)胞耗竭、CAR-T 細(xì)胞異常擴(kuò)增、繼發(fā)第二腫瘤等等，其發(fā)生率、危險(xiǎn)因素、處理流程已經(jīng)被大家關(guān)注并寫進(jìn)各大指南共識(shí)，在臨床上的使用中總體較為可控。

目前，尚不清楚 FDA 關(guān)于 CAR-T 療法存在誘發(fā) T 細(xì)胞淋巴瘤的警告背后的原因，我們當(dāng)然要持續(xù)關(guān)注這些新技術(shù)可能帶來的副作用，持續(xù)監(jiān)測(cè)可能未知的嚴(yán)重副作用，采取措施避免或者減輕副作用，但我們也不能因噎廢食，畏懼或者放棄這種很多情況下甚至是唯一能治愈腫瘤的方法。

策劃：sysoon｜監(jiān)制：carollero

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