首頁(yè) 資訊 專家視野|左旋肉堿通過(guò)抗氧化應(yīng)激和抗炎作用改善慢性腎臟病貧血和透析相關(guān)低血壓

專家視野|左旋肉堿通過(guò)抗氧化應(yīng)激和抗炎作用改善慢性腎臟病貧血和透析相關(guān)低血壓

來(lái)源:泰然健康網(wǎng) 時(shí)間:2024年12月08日 02:53

據(jù)最新的研究報(bào)道,2017年全球范圍內(nèi)慢性腎臟?。–KD)患者人數(shù)高達(dá)6.975億,約占世界總?cè)丝诘?.1%,意味著每10人中就有一人患有CKD[1]。同樣,我國(guó)CKD患者人數(shù)也十分龐大,目前有CKD患者1.323億,患病率約為7180/10萬(wàn)[2]。CKD的防治不容忽視。

01炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)CKD的發(fā)生發(fā)展

炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激與CKD的發(fā)病密切相關(guān)(圖1)[3]。CKD患者腎臟組織中NF-кB的過(guò)度激活導(dǎo)致誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)增加和細(xì)胞因子產(chǎn)生增加。一直以來(lái),C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、脂肪因子和黏附分子均被認(rèn)為是CKD發(fā)展過(guò)程中的重要炎癥標(biāo)志物。例如,TNF-α表達(dá)增加可能會(huì)增加CKD患者心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。伴隨炎癥和CKD的不斷進(jìn)展,腎臟組織中線粒體呼吸鏈和NADPH氧化酶不斷產(chǎn)生活性氧(ROS),導(dǎo)致腎臟氧化應(yīng)激增加。目前,已在CKD患者和腎損害動(dòng)物模型中觀察并證實(shí)ROS水平升高。

圖1 CKD的炎癥生物標(biāo)志物

02CKD患者尤其透析患者極易出現(xiàn)肉堿缺乏

肉堿,也被稱為β-羥基-γ-三甲基氨基丁酸,是哺乳動(dòng)物能量代謝中必需的一種天然抗氧化劑,也是公認(rèn)的非蛋白質(zhì)類氨基酸,至今已發(fā)現(xiàn)100余年。左旋肉堿的主要來(lái)源是腎臟和肝臟的內(nèi)源性合成以及膳食攝入,其內(nèi)源性合成需使用賴氨酸和蛋氨酸兩種必需氨基酸通過(guò)分解代謝激活合成(圖2)[4]。左旋肉堿在人體中的主要作用是促進(jìn)脂質(zhì)代謝,左旋肉堿幾乎完全存在于細(xì)胞內(nèi),是中長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝的必需輔助因子。一方面,肉毒堿乙酰轉(zhuǎn)移酶以左旋肉堿為底物將脂肪酸轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi)部基質(zhì)中,促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入β氧化循環(huán),并促進(jìn)其氧化分解,為細(xì)胞提供能量;另一方面,左旋肉堿可促進(jìn)短鏈脂?;敵觯ㄟ^(guò)三羧酸循環(huán)作用清除過(guò)多的活性氧,可抑制腎小管上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化。此外,左旋肉堿還在不同支鏈氨基酸的代謝中發(fā)揮重要作用,參與穩(wěn)定細(xì)胞功能。

 

圖2 體內(nèi)肉堿的代謝過(guò)程

由于腎臟肉堿合成能力受損以及膳食攝入不足導(dǎo)致CKD患者極其出現(xiàn)肉堿缺乏癥,而慢性血液透析患者在血液透析過(guò)程中容易通過(guò)透析膜丟失肉堿,肉堿缺乏的發(fā)生率更高[5]。透析伴肉堿缺乏的CKD患者容易出現(xiàn)紅細(xì)胞生成素刺激劑抵抗性貧血、肌病、肌無(wú)力、透析時(shí)肌肉痙攣和低血壓等癥狀[4]。

03天然抗氧化劑左卡尼汀可抑制腎臟氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)減少CKD患者透析相關(guān)并發(fā)癥

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),給予CKD患者(尤其透析患者)補(bǔ)充左卡尼汀,即左旋肉堿(L-carnitine),有助于減少透析相關(guān)并發(fā)癥。有一項(xiàng)Meta分析納入了8項(xiàng)研究(n=224),研究發(fā)現(xiàn)左旋肉堿降低了血液透析患者透析相關(guān)性低血壓的發(fā)生率(合并OR=0.26,95%CI 0.10-0.72,p=0.01,I2=76.0%)、肌肉痙攣發(fā)生率(合并OR=0.22,95% CI 0.06-0.81,p=0.02,I2=74.7%);此外,補(bǔ)充左旋肉堿>4200mg/周,持續(xù)至少12周可以預(yù)防透析相關(guān)性低血壓[5]。另一項(xiàng)Meta分析也評(píng)估了給予需行透析的CKD患者補(bǔ)充肉堿對(duì)透析相關(guān)并發(fā)癥的有效性和安全性[6]。該研究納入了47項(xiàng)平行RCT研究和5項(xiàng)交叉RCT研究(共n=3398),研究發(fā)現(xiàn),左旋肉堿可能改善透析患者的血紅蛋白水平(MD 0.46 g/dL,95%CI 0.18~0.74,I2=86%)和紅細(xì)胞壓積值(MD 1.78%,95%CI 0.38~3.18,I2=84%)。

左卡尼汀減少CKD患者透析相關(guān)并發(fā)癥的機(jī)制可能由于抗氧化應(yīng)激和抗炎作用。有研究通過(guò)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的腎功能損傷大鼠模型發(fā)現(xiàn),給予左旋肉堿治療的大鼠血尿酸和肌酐水平降低,脂質(zhì)過(guò)氧化改善,腎臟抗氧化酶活性增加,TNF-α、IL-6水平降低,且NF-кB的表達(dá)降低;組織病理染色還顯示左旋肉堿可延緩大鼠腎損傷和膠原沉積[7]。另一項(xiàng)研究給予肥胖誘導(dǎo)的db/db小鼠口服左旋肉堿持續(xù)8周后發(fā)現(xiàn),左旋肉堿不僅可以抑制小鼠近端小管細(xì)胞中線粒體活性氧的產(chǎn)生,增加腎臟中超氧化物歧化酶2的表達(dá),降低循環(huán)線粒體DNA含量,減少蛋白尿,還能抑制巨噬細(xì)胞向腎臟組織浸潤(rùn),降低巨噬細(xì)胞中TLR9的表達(dá)以及TNF-α和ROS的產(chǎn)生[8]。

04國(guó)內(nèi)CKD相關(guān)指南對(duì)于左卡尼汀的推薦應(yīng)用

基于前述循證依據(jù),左卡尼汀已被納入我國(guó)相關(guān)指南,用于糾正CKD患者的部分并發(fā)癥。對(duì)于促紅細(xì)胞生成刺激劑低反應(yīng)的腎性貧血患者,《中國(guó)腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南》指出酌情糾正左卡尼汀缺乏可改善促紅細(xì)胞生成素(EPO)抵抗,使透析患者貧血治療額外獲益[9]。此外,《血液透析中低血壓防治專家共識(shí)(2022)》指出對(duì)于透析中容易出現(xiàn)低血壓的患者,每次透析后或透析中使用左卡尼汀10~20mg/kg,生理鹽水稀釋至5~10mL靜脈推注,可預(yù)防透析中低血壓的發(fā)生[10]。

05小結(jié)

CKD患者以腎臟炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激為主要病理特征。同時(shí),由于攝入不足、合成受損及透析損失,CKD患者極易出現(xiàn)肉堿缺乏?,F(xiàn)有證據(jù)表明,左卡尼汀靜脈注射可通過(guò)抗氧化應(yīng)激和抗炎作用改善CKD患者的腎性貧血及透析相關(guān)低血壓,因此,我國(guó)現(xiàn)有指南推薦使用左卡尼汀10~20mg/kg經(jīng)生理鹽水稀釋后靜脈推注,用于改善EPO抵抗或預(yù)防透析時(shí)低血壓。然而,左卡尼汀的口服劑型或經(jīng)腹膜透析液途徑治療對(duì)于CKD患者并發(fā)癥的改善是否仍然有效尚不清楚,其對(duì)于透析相關(guān)疾病、肌無(wú)力和肌肉痙攣的臨床證據(jù)也十分有限。未來(lái)仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證左卡尼汀在CKD患者中的療效與安全性,以期改善CKD患者的臨床結(jié)局。

參考文獻(xiàn):

[1] Collaboration GBDCKD. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2020;395(10225):709-733.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)專家組. 中國(guó)慢性腎臟病患者高血壓管理指南(2023年版)[J]. 中華腎臟病雜志,2023,39(1):48-80.

[3] Graterol Torres F, Molina M, Soler-Majoral J, et al. Evolving Concepts on Inflammatory Biomarkers and Malnutrition in Chronic Kidney Disease. Nutrients. 2022;14(20):4297.

[4] Takashima H, Maruyama T, Abe M. Significance of Levocarnitine Treatment in Dialysis Patients. Nutrients. 2021;13(4):1219.

[5] Chewcharat A, Chewcharat P, Liu W, et al. The effect of levocarnitine supplementation on dialysis-related hypotension: A systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis. PLoS One. 2022;17(7):e0271307.

[6] Nishioka N, Luo Y, Taniguchi T, et al. Carnitine supplements for people with chronic kidney disease requiring dialysis. Cochrane Database Syst Rev. 2022;12(12):CD013601.

[7] Chisty TTE, Sarif S, Jahan I, et al. Protective effects of l-carnitine on isoprenaline -induced heart and kidney dysfunctions: Modulation of inflammation and oxidative stress-related gene expression in rats. Heliyon. 2024;10(3):e25057.

[8] Ito S, Nakashima M, Ishikiriyama T, et al. Effects of L-Carnitine Treatment on Kidney Mitochondria and Macrophages in Mice with Diabetic Nephropathy. Kidney Blood Press Res. 2022;47(4):277-290.

[9] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)腎性貧血指南工作組. 中國(guó)腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2021,101(20):1463-1502.

[10] 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腎病與血液凈化專業(yè)委員會(huì)血液透析低血壓防治專家組. 血液透析中低血壓防治專家共識(shí)(2022)[J]. 中華內(nèi)科雜志,2022,61(3):269-281.

薦讀專家

曹學(xué)森

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

腎內(nèi)科  主治醫(yī)師

研究方向:尿毒癥毒素與血液透析患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。研究成果:蛋白結(jié)合尿毒癥毒素在血液透析患者心血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展中的作用,相關(guān)研究發(fā)表于Clin J Am Soc Nephrol、Genome Biol等期刊。

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