▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

　　健康長(zhǎng)壽是每個(gè)人的希望，節(jié)食、輕斷食、生酮飲食、限時(shí)飲食等多種不同飲食策略改善健康的概念在公眾當(dāng)中和科學(xué)界都引起了關(guān)注。這些飲食策略背后的科學(xué)基礎(chǔ)是什么？近日，《科學(xué)》子刊Nature Reviews Molecular Cell Biology上的一篇綜述對(duì)不同飲食策略促進(jìn)健康和長(zhǎng)壽的機(jī)理進(jìn)行了梳理。作者指出，理解這些飲食策略背后的分子機(jī)制，是基于這些機(jī)制，開(kāi)發(fā)改善人類健康的飲食和藥物療法的關(guān)鍵。

　　節(jié)食與健康和壽命

　　過(guò)去幾十年里，在包括線蟲(chóng)、果蠅、小鼠、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在內(nèi)的多種動(dòng)物模型中，科學(xué)家們都發(fā)現(xiàn)，在維持營(yíng)養(yǎng)供給的同時(shí)，降低熱量的攝入能夠延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命。而且，這個(gè)延長(zhǎng)壽命的效果包含兩個(gè)方面：1）節(jié)食能降低多種衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括肥胖癥、糖尿病、心血管疾病、癌癥、炎癥等等。2）節(jié)食還能影響動(dòng)物的先天衰老過(guò)程，比如在實(shí)驗(yàn)中節(jié)食的動(dòng)物在生命的任何時(shí)期都比同年齡的非節(jié)食動(dòng)物生理上更為年輕。

　　因此，科學(xué)家們也對(duì)節(jié)食激發(fā)的信號(hào)通路產(chǎn)生濃厚的興趣，希望從中找到節(jié)食改善健康的生物學(xué)基礎(chǔ)。

　　節(jié)食激發(fā)的信號(hào)通路變化

　　飲食限制通常會(huì)導(dǎo)致碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪攝入的減少，而科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)水平的減少會(huì)在體內(nèi)激發(fā)一系列信號(hào)通路的反應(yīng)。比如，降低血液中葡萄糖水平和它的代謝產(chǎn)物會(huì)降低mTORC1信號(hào)通路，從而降低蛋白合成和增加自噬活動(dòng)。而降低氨基酸水平對(duì)mTORC1有類似的影響。mTOR復(fù)合體是抗衰老領(lǐng)域大名鼎鼎的信號(hào)通路。

　　此外，降低蛋白和氨基酸水平會(huì)激發(fā)FGF21的表達(dá)，甲硫氨酸（Met）水平的降低會(huì)改變DNA和組蛋白的甲基化。

　　總體來(lái)說(shuō)，節(jié)食會(huì)激發(fā)細(xì)胞的修復(fù)和回收利用途徑，包括自噬作用、線粒體自噬、DNA修復(fù)和氧化防御，同時(shí)增強(qiáng)干細(xì)胞功能。結(jié)果是，細(xì)胞衰老（senescence）下降，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)得到改善。這些對(duì)細(xì)胞和組織的積極效果是延長(zhǎng)生命和健康的因素之一。

　　不過(guò)對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)時(shí)間的節(jié)食也太痛苦了！那么基于對(duì)節(jié)食背后分子機(jī)制的了解，有沒(méi)有辦法在不節(jié)食的情況下獲得節(jié)食提供的好處呢？

　　特定食譜的效果

　　起初人們認(rèn)為，節(jié)食帶來(lái)的好處是跟熱量攝入相關(guān)，不過(guò)近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，食譜的構(gòu)成和攝入食物的時(shí)間在調(diào)節(jié)重要衰老信號(hào)通路方面也具有關(guān)鍵性的作用。

　　1。 蛋白限制食譜

　　在嚙齒類動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，限制飲食中的蛋白質(zhì)會(huì)預(yù)防心血管代謝疾病和神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，即使動(dòng)物攝入的熱量總數(shù)沒(méi)有變化。而在人類中的大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，攝入過(guò)多的蛋白質(zhì)與肥胖、2型糖尿病和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)提高相關(guān)。

　　綜述作者指出，目前很多西方國(guó)家的成人每天吃的蛋白數(shù)量是建議蛋白數(shù)量的兩倍。過(guò)量的蛋白攝入導(dǎo)致體內(nèi)氨基酸的水平升高，而氨基酸水平升高對(duì)前面提到的節(jié)食激發(fā)的信號(hào)通路產(chǎn)生相反的結(jié)果，包括mTOR復(fù)合體和FGF21的表達(dá)。

　　既然氨基酸水平在限制蛋白攝入的影響中起到重要作用，那么抑制特定氨基酸的攝入能否達(dá)到同樣的效果？

　　2。 限制特定氨基酸的食譜

　　近年來(lái)，科學(xué)家們?cè)跈z驗(yàn)限制特定的必需氨基酸水平，是不是可以獨(dú)立于總蛋白攝入和熱量攝入，延長(zhǎng)健康壽命？潛在的候選氨基酸包括甲硫氨酸、支鏈氨基酸（branched chain amino acids，BCAA）等等。

　　甲硫氨酸在蛋白合成中處于一個(gè)獨(dú)特的位置，因?yàn)樗鼘?duì)應(yīng)的是蛋白合成的啟動(dòng)密碼子AUG。因此，甲硫氨酸的限制會(huì)導(dǎo)致蛋白合成的顯著下調(diào)，這對(duì)健康衰老可能有益。

　　此外，甲硫氨酸水平的降低還能夠通過(guò)激活FGF21促進(jìn)白脂肪組織的褐化，提高能量消耗。它還能改變DNA和組蛋白甲基化水平。在小鼠和大鼠模型中，降低甲硫氨酸攝入80%能夠?qū)?dòng)物的壽命延長(zhǎng)30%。

　　支鏈氨基酸包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，血液中這些氨基酸水平的升高與肥胖和糖尿病相關(guān)。今年在自然子刊Nature Ageing上發(fā)表的兩項(xiàng)研究在小鼠和果蠅模型中也分別驗(yàn)證了降低支鏈氨基酸攝入的好處。

　　相關(guān)閱讀：少吃這三種氨基酸，就能更長(zhǎng)壽？?jī)身?xiàng)動(dòng)物研究提示防衰老的飲食方法

　　從作用機(jī)制上來(lái)看，支鏈氨基酸是mTORC1的強(qiáng)力激活劑，因此食物中的支鏈氨基酸對(duì)于控制mTORC1的活性具有關(guān)鍵作用。

　　吃飯頻率和時(shí)間的影響

　　輕斷食的飲食策略通常指的是隔天，或者在一周中有不連續(xù)的兩天完全禁食或者攝入熱量很少。而限時(shí)飲食則將吃飯的時(shí)間限制在白天的某個(gè)時(shí)間段里。那么，它們的科學(xué)基礎(chǔ)是什么呢？

　　在小鼠模型中，間歇禁食（通常為24小時(shí)）可以激發(fā)某些長(zhǎng)期節(jié)食激發(fā)的相同信號(hào)通路，包括降低氧化應(yīng)激和炎癥，增強(qiáng)自噬作用和組織修復(fù)能力，以及提高干細(xì)胞功能。間歇禁食也能夠降低小鼠中很多慢性病的風(fēng)險(xiǎn)。

　　不過(guò)，綜述作者指出，小鼠的代謝速度和禁食能力與人類有很大的不同。小鼠的24小時(shí)禁食相當(dāng)于人類的5天禁食。小鼠禁食導(dǎo)致的信號(hào)通路反應(yīng)可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于人類，因此不一定能夠?qū)⑿∈笾械慕Y(jié)果復(fù)制到人類中來(lái)。

　　而且，在間歇禁食實(shí)驗(yàn)中，小鼠食用的是營(yíng)養(yǎng)均衡的食物。而在現(xiàn)實(shí)中，很多禁食人群吃的食物并不健康，這可能導(dǎo)致維生素和礦物質(zhì)缺乏，并且對(duì)代謝和腸道微生物組產(chǎn)生負(fù)面影響。

　　限時(shí)飲食的主要作用是將人體的生物鐘與因?yàn)轱嬍硨?dǎo)致的代謝調(diào)節(jié)協(xié)調(diào)起來(lái)。已有的小鼠研究已經(jīng)顯示擾亂生物鐘會(huì)導(dǎo)致肥胖、改變葡萄糖代謝并且降低動(dòng)物壽命。在超重人群中進(jìn)行的一些短期探索性試驗(yàn)顯示，每天將吃飯時(shí)間段限制在8-12個(gè)小時(shí)內(nèi)對(duì)體重和身體的肌肉組成產(chǎn)生有益影響。不過(guò)在大型臨床試驗(yàn)中，這些益處尚未得到重復(fù)。

　　文章的最后，作者表示，對(duì)于如何將節(jié)食的益處轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，我們?nèi)匀恍枰卮鸷芏鄦?wèn)題。未來(lái)10年的研究將專注于精細(xì)化理解食物中的組分（包括氨基酸、特定糖類、脂類以及微生物代謝產(chǎn)物）對(duì)健康生命的影響。值得注意的一個(gè)問(wèn)題是人類具有遺傳學(xué)異質(zhì)性，而遺傳和表觀遺傳背景也會(huì)影響對(duì)節(jié)食和其它飲食策略反應(yīng)的效果。

　　作者期待科學(xué)發(fā)現(xiàn)迅速轉(zhuǎn)化成為將食物作為療法的個(gè)體化治療手段，能夠通過(guò)優(yōu)化什么時(shí)間，如何吃哪些食物，改善人類健康，延長(zhǎng)人類生命。

　　參考資料：

　　[1] Green et al。， （2021）。 Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity。 Nature Reviews Molecular Cell Biology， https：//doi.org/10.1038/s41580-021-00411-4

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