上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院麻醉科

摘要目的:人參是一種具有多種藥理活性的知名中藥，在調(diào)節(jié)情緒障礙中起著至關(guān)重要的作用。最近的幾項(xiàng)研究已經(jīng)確定了人參在預(yù)防和治療抑郁癥方面的潛在作用。然而，細(xì)胞和分子機(jī)制尚不清楚。

材料與方法:這篇綜述，我們總結(jié)了近年來人參及其代表性中藥復(fù)方抗抑郁作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展。

結(jié)果:人參及其復(fù)方具有調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)、調(diào)節(jié)HPA軸功能、抗炎等分子和細(xì)胞機(jī)制。

結(jié)論:本綜述可為人參及其代表性中藥方劑治療抑郁癥提供理論依據(jù)和臨床應(yīng)用。               

1、背景     

抑郁癥，在學(xué)術(shù)上被稱為重度抑郁癥(MDD)，是一種普遍存在的精神障礙，其特征是普遍和持續(xù)的情緒低落、興趣低、動(dòng)機(jī)低，甚至有自殺傾向。重度抑郁癥降低了世界各地許多人的生活質(zhì)量。然而，對(duì)抑郁癥的潛在發(fā)病機(jī)制和病因知之甚少。目前廣泛接受的抑郁癥分子理論包括單胺能假說、單胺能受體假說、神經(jīng)營養(yǎng)假說、神經(jīng)可塑性假說、神經(jīng)內(nèi)分泌假說和神經(jīng)免疫假說。

對(duì)于抑郁癥的治療，目前的臨床治療主要依靠傳統(tǒng)的抗抑郁藥物。然而，傳統(tǒng)抗抑郁藥存在起效時(shí)間長、復(fù)發(fā)率高、副作用嚴(yán)重(如認(rèn)知功能障礙、性功能障礙和睡眠障礙)。此外，抑郁癥給患者帶來了巨大的生理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，開發(fā)高效安全的抑郁癥治療藥物至關(guān)重要。最近的研究表明，傳統(tǒng)草藥可能為抑郁癥治療提供有希望的替代方案，具有高安全性和耐受性。人參是一種著名的傳統(tǒng)草藥，在中醫(yī)理論中被用作補(bǔ)氣劑有著悠久的歷史。人參具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡和神經(jīng)保護(hù)作用。最近一些研究表明，人參在抑郁癥中起著重要作用，可能是一種潛在的抗抑郁藥。此外，人參可以長期服用，安全性高，不良反應(yīng)少。雖然一些相關(guān)的機(jī)制已經(jīng)討論過，但對(duì)人參抗抑郁作用的研究仍處于起步階段。               

在中醫(yī)理論中，抑郁癥是由情緒障礙和氣血功能障礙引起的一類疾病和綜合征的總稱。氣血不足導(dǎo)致氣性紊亂，損害臟腑之氣并影響臟器的正常功能。氣被認(rèn)為是人體生存所必需的特定物質(zhì)，也是人體器官功能活動(dòng)的總稱。人參被認(rèn)為具有補(bǔ)脾、補(bǔ)肺、補(bǔ)心、補(bǔ)腎的活氣作用。同時(shí)氣促進(jìn)血液生成。人參使身體生血，暢通血管，恢復(fù)氣血，從而通過補(bǔ)氣來滋養(yǎng)心臟，平靜頭腦。在本文中，我們系統(tǒng)地綜述了人參抗抑郁作用的可能機(jī)制，并為人參治療抑郁癥的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。               

2、人參和它的有效成分

人參是一種珍貴的中藥，在改善精神狀態(tài)和調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如失眠、抑郁、焦慮和神經(jīng)衰弱)方面有著悠久的藥用歷史。被譽(yù)為“中草藥之王”，被列為《神農(nóng)本草》上品。根據(jù)產(chǎn)地不同，人參主要有人參、西洋參和三七，它們也是研究最廣泛的物種。人參是滋補(bǔ)功效最大的人參，主要種植在中國東北、朝鮮、日本和俄羅斯東部。體質(zhì)弱弱的人最好服用，最好在冬季服用。西洋參又稱西洋參，主要產(chǎn)自美國、加拿大等國。它是自然界中最溫和的，適合大多數(shù)人和所有季節(jié)。

三七僅生長在中國的部分地區(qū)，包括吉林、廣西和云南。此外，根據(jù)加工方法的不同，人參還可分為白參、糖參和紅參(表1)。人參因其廣泛的藥理作用和醫(yī)學(xué)應(yīng)用功效，引起了全世界許多研究者的關(guān)注?，F(xiàn)代研究表明，人參中含有大量的活性成分，包括人參皂苷、人參多肽、人參多糖等(表2)。其中人參皂苷被認(rèn)為是人參生理活性的主要活性成分，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等均有影響。根據(jù)其糖元的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，人參皂苷可分為三種主要類型:原人參二醇(PPDs)、原人參三醇(PPTs)和齊墩果酸。ppd型包括人參皂苷Rb1、Rb2、Rc和Rd, ppt型包括人參皂苷Rg1、Rg2、Rf和Re，其中Ro為主要的齊墩果酸型人參皂苷。具有抗抑郁作用的人參皂苷結(jié)構(gòu)式見表3。人參多糖作為人參的另一重要生物活性成分，也具有多種生物活性，如免疫調(diào)節(jié)、抗癌、抗抑郁、抗氧化等。它是一種高分子葡聚糖，由人參中性糖和人參酸性果膠組成。其中以人參多糖的抑制作用研究為主，重點(diǎn)關(guān)注人參的酸性糖-果膠部分。人參及其提取物的抗抑郁作用已被廣泛的臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究所證實(shí)。Kim等人報(bào)道了幾種加工人參都可以改善強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(FST)中的抑郁樣行為。

野生人參提取物通過調(diào)節(jié)下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和神經(jīng)肽Y，明顯減少嗎啡戒斷所致的抑郁樣行為，提示野生人參可能具有抗抑郁樣作用。

3、人參抗抑郁機(jī)制

3.1對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響

近年來，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)已成為抑郁癥病理生理研究的熱點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，抑郁癥是由單胺遞質(zhì)功能下降引起的，如血清素(5-HT)、去甲腎上腺素(NA)和多巴胺(DA)。事實(shí)上，在酒精戒斷后的抑郁癥患者中已經(jīng)觀察到血漿5-羥色胺水平的降低。目前單胺類遞質(zhì)抗抑郁藥仍是一線抗抑郁藥。通過對(duì)慢性不可預(yù)知輕度應(yīng)激(CUMS)大鼠血清、尿液和腦組織的代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)人參皂苷能減輕氨基酸和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化同樣，在心肌梗死(Akbay模型)和抑郁癥(改良強(qiáng)迫游泳模型)的實(shí)驗(yàn)共病模型中，人參果皂苷預(yù)處理可以顯著提高血清和血小板中的5-HT水平，但不能逆轉(zhuǎn)腦中5-HT水平的下降。人參果皂苷可降低腦組織和血小板中5-HT2AR的表達(dá)。人參皂苷Rb1是人參根的活性成分，可顯著上調(diào)CUMS大鼠腦內(nèi)5-HT、5-HIAA、NA和DA水平，并與咖啡因和氟西汀聯(lián)用時(shí)表現(xiàn)出協(xié)同作用。此外，人參皂苷Rb1及其代謝物化合物K通過調(diào)節(jié)5-HT2AR發(fā)揮抗抑郁作用，利坦色林預(yù)處理的阻斷作用證實(shí)了這一點(diǎn)。人參提取物中的一種活性成分銀杏酮可以通過提高腸道腸色素細(xì)胞釋放的血漿5-HT水平來改善酒精戒斷小鼠的抑郁相關(guān)癥狀。三七總皂苷還可以通過提高5-HT、DA和NA水平，降低胞質(zhì)游離Ca2+濃度，改善大鼠慢性輕度應(yīng)激(CMS)小鼠的抑郁樣行為其他神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿和谷氨酸，也被發(fā)現(xiàn)與抑郁癥密切相關(guān)。

3.2 對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響

神經(jīng)內(nèi)分泌假說指出，內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙是抑郁癥發(fā)生的主要原因。下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的過度活躍和由此增強(qiáng)的應(yīng)激反應(yīng)對(duì)大腦和許多其他周圍器官有許多不利影響。已經(jīng)證明，下丘腦軸的過度活躍主要通過提高血液皮質(zhì)醇(CORT)水平和促進(jìn)腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的傳遞來導(dǎo)致抑郁行為應(yīng)激激素過度活躍可導(dǎo)致海馬、杏仁核等與抑郁相關(guān)的腦區(qū)神經(jīng)元萎縮或凋亡，神經(jīng)再生減少。

越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙可能是抑郁癥和其他心境障礙病理改變的生理基礎(chǔ)過去幾年的研究表明，Rg1可以通過改善血清CORT和睪酮水平以及調(diào)節(jié)前額葉皮質(zhì)(PFC)和海馬的糖皮質(zhì)激素受體(GR)水平，使中腦垂體軸恢復(fù)正常功能。人參皂苷Rh1和Rg3作為雌激素受體(er)配體，Rh2和K作為GRs配體也可能影響er或GRs介導(dǎo)的HPA軸功能此外，Rb1和Rg3可以減輕神經(jīng)元毒性，這與糖皮質(zhì)激素活性有關(guān)在一項(xiàng)對(duì)小鼠CORT誘導(dǎo)的抑郁癥的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)人參總皂苷(GTS)治療在不改變升高的血清CORT水平的情況下改善了抑郁行為，并增加了海馬中抑制GSK‐3β磷酸化的下調(diào)水平，這與氟西汀相反此外，研究表明，一些性腺激素的紊亂，如雌激素和黃體酮，可能會(huì)影響與抑郁癥發(fā)展有關(guān)的感覺、情緒和認(rèn)知。有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，更年期是一個(gè)易受煩躁情緒影響的時(shí)期此外，抑郁癥患者調(diào)節(jié)性腺功能的HPG軸減弱Rg1不僅通過調(diào)節(jié)HPA軸的功能，還通過調(diào)節(jié)HPG軸的功能表現(xiàn)出類似抗抑郁的作用。

眾所周知，雄激素水平?jīng)Q定雄激素受體(AR)的表達(dá)，Rg1具有雄激素樣作用。它減輕了睡眠中斷，降低了血清中CORT水平，增加了雄激素受體(AR)蛋白含量，而不影響性腺去角質(zhì)小鼠PFC的睪酮水平。

3.3對(duì)BDNF的作用

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)存活和生長中起著重要作用。BDNF與其原肌球蛋白受體激酶B (TrkB)結(jié)合激活下游信號(hào)通路，然后完成cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的磷酸化和激活。海馬和PFC的BDNF減少與抑郁癥密切相關(guān)。此外，抑郁癥患者血清BDNF水平也有所下降。在許多研究中，BDNF作為抑郁癥的生物標(biāo)志物。已有研究表明，人參提取物通過調(diào)節(jié)BDNF在FST、TST、CMS、CUMS等經(jīng)典動(dòng)物抑郁模型中的表達(dá)而產(chǎn)生抗抑郁樣作用。有報(bào)道稱人參提取物G115能顯著改善乙醇誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠海馬和PFC中BDNF的表達(dá)，甚至優(yōu)于阿米替林，提示其抗抑郁作用可能與BDNF相關(guān)的信號(hào)通路有關(guān)。有趣的是，G115并不影響正常腦區(qū)的BDNF水平。GTS可以逆轉(zhuǎn)抑郁行為的改變CORT通過干預(yù)海馬GSK‐3 β-CREB信號(hào)通路并逆轉(zhuǎn)一些與可塑性相關(guān)的蛋白質(zhì)的減少脂多糖(LPS)免疫反應(yīng)小鼠模型作為炎癥相關(guān)的抑郁癥動(dòng)物模型，海馬BDNF和TrkB水平被倍半萜上調(diào)，提示BDNF/TrkB通路可能是倍半萜抗抑郁作用的靶點(diǎn)。此外，人參果膠也顯示出一定程度的抗抑郁作用，這可能與其通過激活ERK/MAPK和Akt存活信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。

人參皂苷單體同樣可以導(dǎo)致抑郁癥小鼠明顯的生理行為改變。人參皂苷Rg1增強(qiáng)了海馬BDNF信號(hào)通路，降低了血清CORT水平，逆轉(zhuǎn)了CUMS模型中樹突棘密度和海馬神經(jīng)發(fā)生的下降此外，Rg1可增加CUMS大鼠杏仁核中CREB的磷酸化和BDNF的表達(dá)Akt/mTOR信號(hào)通路的下調(diào)也被證明與人參皂苷Rg1誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞衰老減少有關(guān)。然而，Rg1似乎對(duì)單胺能系統(tǒng)沒有明顯的影響，與倍半萜類化合物一樣，人參皂苷Rg2和Rg5調(diào)節(jié)BDNF/ TrkB通路，這被TrkB shRNA和TrkB抑制劑的阻斷作用所證實(shí)。除此之外，研究表明輸注BDNF信號(hào)抑制劑阻斷了Rg3的抗抑郁作用。

3.4對(duì)神經(jīng)免疫系統(tǒng)的作用

越來越多的證據(jù)表明，炎癥細(xì)胞因子紊亂可能與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。部分MDD患者以外周血和腦脊液炎性細(xì)胞因子紊亂為主要特征。脂多糖是一種有效的、強(qiáng)效的炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑(如TNF-α;il - 1β;IL-6)可以急性激活外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的先天免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)抑郁樣行為。因此我們采用LPS誘導(dǎo)的抑郁癥動(dòng)物模型來研究免疫系統(tǒng)與抑郁癥的關(guān)系。抗炎療法正成為治療抑郁癥和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效方法。GTS的抗抑郁作用主要與其抗炎作用有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，GTS治療可減輕抑郁樣行為障礙，降低海馬組織中IL-1b、IL-6、TNF-a和IDO的mRNA水平。GTS處理后，LPS刺激小鼠和RAW264.7細(xì)胞中各種促炎細(xì)胞因子的生成均減少。研究發(fā)現(xiàn)人參提取物可降低慢性抑制應(yīng)激(CRS)誘導(dǎo)的抑郁小鼠血清ACTH和CORT濃度，增強(qiáng)Nrf2和HO-1活性，抑制杏仁核炎癥活性，從而增強(qiáng)BDNF活性，最終改善抑郁樣行為。

雖然人參皂苷Rg1是一種公認(rèn)的抗炎劑，不能直接在大腦中起作用，但它能夠有效地減輕中樞LPS刺激引起的神經(jīng)免疫紊亂和神經(jīng)化學(xué)紊亂。Rg1可顯著抑制CRS誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙小鼠額葉皮質(zhì)和海馬NADPH氧化酶的表達(dá)，從而減少活性氧的產(chǎn)生，減輕額葉皮質(zhì)和海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的氧化損傷。抑制pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白1的nod樣受體炎癥小體也參與了Rg1對(duì)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷的作用機(jī)制。此外人參皂苷Rg1在激活PPAR信號(hào)傳導(dǎo)以防止細(xì)胞凋亡和炎癥中發(fā)揮重要作用。人參皂苷Rg3通過抑制神經(jīng)炎癥和調(diào)節(jié)TRP - KYN代謝改善全身性炎癥誘導(dǎo)的抑郁樣行為這些都證明了靶向外周免疫系統(tǒng)可能是一種新的治療神經(jīng)炎癥引起的神經(jīng)精神疾病的方法。

小膠質(zhì)細(xì)胞作為先天免疫的細(xì)胞效應(yīng)器，與星形膠質(zhì)細(xì)胞通過吞噬和細(xì)胞因子釋放驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥過程。越來越多的證據(jù)證實(shí)了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系。GTS能夠逆轉(zhuǎn)cort誘導(dǎo)的抑郁小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)改變和海馬萎縮。許多研究表明，全身性LPS可立即激活大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞，而人參皂苷可抑制這種作用。GTS和Rh3的作用部分是通過調(diào)節(jié)5′-腺苷單磷酸活化蛋白激酶及其下游信號(hào)分子，如PI3K/Akt和NF‐κB/核因子e2相關(guān)因子2，從而抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，Rh1的調(diào)節(jié)作用是建立在通過PKA和血紅素加氧酶- 1調(diào)節(jié)炎癥、神經(jīng)毒性和氧化的生理基礎(chǔ)上的。Rg3的神經(jīng)毒性和氧化作用也降低了LPS注射后腦組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、環(huán)氧化酶-2、TNF-α、IL-1β和IL- 6的表達(dá)。此外Rb1通過下調(diào)缺氧激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中一氧化氮、超氧化物和TNF-α的表達(dá)來減輕大腦皮層神經(jīng)元的損傷這些研究可能為小膠質(zhì)細(xì)胞激活治療抑郁癥提供治療潛力。

3.5對(duì)其他機(jī)制的作用

西洋參對(duì)嗅球切除術(shù)誘導(dǎo)的抑郁樣行為的保護(hù)作用可能與一氧化氮途徑有關(guān)。GTS、人參皂苷Rg3和Rb1被證明通過阻斷ODC活性和減少PUT積累來抵抗應(yīng)激，表明它們在大腦中具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。研究結(jié)果表明，人參水提物具有一定的保護(hù)作用，通過組蛋白去乙酰化酶6和熱休克蛋白90等gr相關(guān)功能蛋白的干預(yù)，以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體功能的恢復(fù)，從cort誘導(dǎo)的損傷中恢復(fù)。在體外，Rg3通過調(diào)節(jié)n -甲基-d-天冬氨酸處理HT22細(xì)胞的細(xì)胞周期來恢復(fù)細(xì)胞生長并抑制細(xì)胞凋亡。淀粉樣蛋白-β肽(a β)被認(rèn)為是阿爾茨海默病的主要致病因子，在應(yīng)激反應(yīng)和抑郁癥中發(fā)揮著新的作用。Aβ給藥可誘導(dǎo)大鼠抑郁樣行為，改變HPA軸的激活，降低皮層5-HT和神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平。Rg2可能通過影響PI3K/Akt信號(hào)通路來保護(hù)a - β25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡。此外大量報(bào)道表明，許多其他種類的人參皂苷，如Re, Rg1和Rf，具有下調(diào)Aβ沉積和tau蛋白磷酸化的能力。這些結(jié)果提示人參皂苷可能通過調(diào)節(jié)Aβ而具有抗抑郁作用。已知連接細(xì)胞間通訊功能障礙可能參與抑郁癥的潛在發(fā)病機(jī)制，Rg1預(yù)處理可改善CORT處理大鼠PFC和海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞的GJIC。此外，Cx43表達(dá)升高，Cx43磷酸化降低，這可能對(duì)抑郁癥的治療有重要意義。

總體而言，許多研究表明，人參對(duì)抑郁癥的調(diào)節(jié)作用似乎至關(guān)重要(表4)。圖2顯示了Rg1的作用，作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的一個(gè)例子，說明了人參活性成分的抗抑郁作用。考慮到人參及其有效成分具有調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HPA軸、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)發(fā)生的作用，人參與抑郁癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)系可能是治療抑郁癥的潛在新靶點(diǎn)。

4、抗抑郁作用的代表性人參草藥配方

4.1開心散(KXS)是一種經(jīng)典中草藥方劑，由人參、山茱萸、茯苓和菖蒲四種藥物組成。

作為至今仍在使用的經(jīng)典配方，KXS應(yīng)該先益氣;因此，人參是方劑中的主藥。只有人參益氣養(yǎng)血，KXS才能達(dá)到安神的效果。因此，該方劑的配伍特點(diǎn)是，以人參、茯苓補(bǔ)氣養(yǎng)心，配合茯苓、菖蒲安神。在臨床上，KXS的配伍比例會(huì)根據(jù)具體情況而變化，這就導(dǎo)致了KXS的系列配方。

化學(xué)研究表明，KXS的主要成分為人參皂苷、荊芥苷和菖蒲揮發(fā)油。KXS正是通過這些主要活性物質(zhì)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和抗抑郁作用。Dang等發(fā)現(xiàn)KXS可降低海馬中AChE的表達(dá)，增加海馬和PFC中各種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，降低血清ACTH濃度，顯著改善CUMS小鼠抑郁癥狀。KXS可改善5-HT缺陷，其機(jī)制是通過提高5-HT的合成，抑制其再攝取，最終提高腦內(nèi)5-HT的濃度。在早期的一項(xiàng)研究中，KXS在細(xì)胞和動(dòng)物模型中對(duì)抑郁癥的影響及其潛在機(jī)制得到了驗(yàn)證。此外，它還通過誘導(dǎo)培養(yǎng)神經(jīng)元突觸蛋白和樹突棘密度的表達(dá)以及星形膠質(zhì)細(xì)胞中神經(jīng)營養(yǎng)因子的增加來促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，這可能與Erk1/2和CREB磷酸化的調(diào)節(jié)有關(guān)。進(jìn)一步研究證實(shí)KXS可促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子和TrkB受體的表達(dá)，結(jié)合qPCR、Western blotting和成分鑒定分析，人參皂苷Rg1和Rb1可能是該成分中的活性化合物，通過激活camp依賴的信號(hào)通路和刺激神經(jīng)營養(yǎng)因子合成酶增加NGF和BDNF的表達(dá)。體內(nèi)和體外研究表明，KXS可通過上調(diào)突觸蛋白表達(dá)促進(jìn)海馬突觸發(fā)生，也有證據(jù)表明，KXS似乎主要通過降低血清ROS、8‐OHdG和3‐硝基酪氨酸以及抑制氧化應(yīng)激損傷來改善后肢懸吊引起的記憶障礙，而不是影響中樞膽堿能系統(tǒng)。此外，KXS治療可通過降低COX - 2、IL- 2、IL- 6、TNF - α水平和增加IL-10、IFN-γ水平，有效改善氟西汀耐藥抑郁癥大鼠的抑郁癥狀。隨著研究的深入，KXS的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制及其在防治抑郁癥中的具體活性成分將被進(jìn)一步闡明。

4.2參源肝

人參與細(xì)銀花在抑郁癥的臨床治療中經(jīng)常聯(lián)合使用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均顯示出良好的抗抑郁作用。參源肝(SYG)是一種中藥復(fù)方，由GTS和荊芥總苷(PTG)以2:1的比例組成。文獻(xiàn)報(bào)道表明，人參和白參抗抑郁的有效成分分別為GTS和PTG。SYG的抗抑郁作用已在多種抑郁癥模型中得到證實(shí)。Sun等在前期研究中發(fā)現(xiàn)，SYG可以緩解TST和FST的抑郁，調(diào)節(jié)習(xí)得性無助大鼠的CORT水平和CMS大鼠海馬的BDNF水平。在隨后的試驗(yàn)中，Sun等人發(fā)現(xiàn)SYG不僅可以改善CMS誘導(dǎo)的變化，還可以恢復(fù)PFC中5-HT、DA、NA和乙酰膽堿(Ach)的濃度，這表明SYG的抗抑郁作用可能與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)。此外，SYG還可能通過增加PFC中的ACh來增強(qiáng)認(rèn)知，因此SYG具有明顯的抗抑郁作用，可以作為一種潛在的選擇性抗抑郁藥。

4.3 小柴胡湯

小柴胡湯(XD)起源于東漢名醫(yī)張仲景的《上漢載兵論》，在中國用于治療涉及抑郁樣癥狀的少陽綜合征已有數(shù)千年的歷史。經(jīng)多年演變，西藥方劑具有配伍嚴(yán)格、療效確切的優(yōu)點(diǎn)。以柴胡為主藥，黃芩為輔藥，人參、半夏、甘草為輔藥，姜、棗為輔藥。引導(dǎo)藥其中，黃芩、人參、甘草可能是西丁的核心成分，具有健脾補(bǔ)氣的作用。臨床和現(xiàn)代藥理研究證明，西丁具有滿意的抗抑郁作用，其有效成分主要為黃酮類和皂苷類。

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，XD對(duì)抑郁樣行為的治療作用可能是通過上調(diào)嚙齒動(dòng)物相關(guān)腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)和神經(jīng)發(fā)生介導(dǎo)的。蘇等發(fā)現(xiàn)XD改善抑郁樣行為,包括懸尾實(shí)驗(yàn)和游泳實(shí)驗(yàn),利血平引起的體溫過低, 5-HTP引起的抽搐,這可能與5-HT的水平升高有關(guān)。在他們進(jìn)一步的研究中，XD給藥后海馬中5-羥吲哚乙酸和5-羥色胺的轉(zhuǎn)換也顯著增加，海馬中5-羥色胺和DA的濃度以及BDNF、NGF、TrkB和TrkA的表達(dá)也顯著增加，而CUMS大鼠則明顯降低。此外，慢性離體大鼠的XD治療可能通過上調(diào)5-HT水平，激活5-HT1A受體，進(jìn)而促進(jìn)海馬下游CREB和BDNF的表達(dá)而增加神經(jīng)發(fā)生XD可以顯著緩解慢性CORT誘導(dǎo)的焦慮/抑郁樣行為，這可能歸因于促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生和重塑HPA軸負(fù)反饋回路的完整性。此外，本研究首次發(fā)現(xiàn)XD可提高社會(huì)隔離飼養(yǎng)小鼠海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成酶(TPH2和TH)的表達(dá)，抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，降低單胺類神經(jīng)遞質(zhì)降解酶(MAOA)的表達(dá)。這些研究為西丁抗抑郁作用的藥效學(xué)物質(zhì)研究奠定了基礎(chǔ)。

如上所述，人參中藥方劑具有多種抗抑郁功能，其作用機(jī)制也在不斷得到證實(shí)(表5)。對(duì)于目前使用的經(jīng)典方劑，其治療抑郁癥的具體有效物質(zhì)基礎(chǔ)還缺乏系統(tǒng)的研究。近年來，在中藥現(xiàn)代化研究中，以中藥方劑為天然組合化學(xué)文庫，采用組合中醫(yī)方法進(jìn)行研究是一個(gè)熱點(diǎn)。也就是說，通過分離提取化合物中的每一種藥物，將中藥的特定有效分子組合在一起，合成出相對(duì)安全、具有療效的天然組合化學(xué)文庫。這也是進(jìn)一步系統(tǒng)研究的方向。

5.人參對(duì)其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用

人參及其有效成分對(duì)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用，如阿爾茨海默氏癥和帕金森癥，在一些研究中得到了很好的證明。由于NTFs與其他一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，人參提取物和天然產(chǎn)物對(duì)多種疾病模型顯示出治療作用Rg3有可能通過調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá)來治療這些疾病，這需要進(jìn)一步的研究此外，Rg1還能緩解認(rèn)知和性功能障礙，這可能與抑郁癥有關(guān)。表5人參中藥配方成分及抗抑郁作用癥狀。人參皂苷Rg5和Rh3可能劑量依賴性地抑制AChE活性，逆轉(zhuǎn)海馬BDNF和磷酸化CREB的減少，從而保護(hù)記憶缺陷。西洋參可能通過調(diào)節(jié)一氧化氮信號(hào)級(jí)聯(lián)來抵抗慢性不可預(yù)測應(yīng)激引起的認(rèn)知障礙、神經(jīng)炎癥和生化改變，從而發(fā)揮保護(hù)作用。

6.總結(jié)

本文總結(jié)了近年來人參及其代表性中藥方抗抑郁作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展。人參及其中藥配方的分子和細(xì)胞機(jī)制包括調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)HPA軸的功能，以及抗炎作用。本文綜述總結(jié)了人參及其代表性中藥方劑治療抑郁癥的理論依據(jù)和臨床應(yīng)用。

編譯 審校：羅青

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