導語 / 關于抗血小板藥物的介紹，這方面的文章很多。本文從血小板活化時的生物活性物質(zhì)，受體，信號傳導，以及抗血小板藥物的機理等多個方面，綜合匯總，希望能夠幫助大家更好地理解這些活性物質(zhì)及藥物。

此外，血小板內(nèi)部信號機制非常復雜，至今有很多機制仍然不明確。水平所限，無法保證文中信息最全，最準確，希望指正，并交流指導。

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本篇視頻來源于著名的NINJA NERD SCIENCE 醫(yī)學視頻公司 ，在YouTube上有150萬人訂閱。講者為Zach Murphy，風趣幽默，深受歡迎。

視頻中連續(xù)介紹了阿司匹林、P2Y12受體抑制劑、GPIIb/IIIa受體抑制劑和PDE抑制劑的代表藥物和作用機制，值得反復學習記憶。

首先回顧一下機體止血的過程。

更多有關止血過程的介紹，可以根據(jù)下方鏈接，參考之前的軟文。

老生常談，再話凝血。凝血系統(tǒng)的的三大調(diào)節(jié)機制，一下子清晰了很多。

血管損傷后，首先會發(fā)生血管收縮，減少血流量。之后發(fā)生初級止血和二級止血，形成穩(wěn)定的血凝塊。

初級止血（Primary hemostasis）

在膠原和血流剪切等因素作用下，損傷部位附近的血小板被激活，血小板通過表面受體與vWF連接，使血小板粘附至膠原表面。

血小板激活后，進一步釋放ADP，TXA2，5-HT，鈣離子等多種活性物質(zhì)，造成更多血小板的活化，聚集，形成血小板栓子（Platelet plug）。

二級止血（Secondary Hemostasis）

膠原暴露，組織因子暴露，外源性/內(nèi)源性途徑凝血級聯(lián)反應啟動，順序激活各種凝血因子，導致凝血酶（Thrombin）形成，催化纖維蛋白原(Fibrinogen)轉(zhuǎn)化為纖維蛋白（Fibrin），并聚合形成網(wǎng)狀（mesh），覆蓋于血小板栓子表面，加強血小板栓子的強度。血小板伸出偽足，深入到網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)之中，進一步強化栓子的穩(wěn)定性。

同時，血管內(nèi)皮細胞受損后，釋放的NO和PGI2等抑制血小板聚集的活性物質(zhì)也減少，進一步促進血栓的發(fā)生。

動脈血栓的形成中，血小板起到核心的作用，這與靜脈血栓的形成是不同的。

針對已知的血小板激活過程中的各種關鍵酶、受體、激活劑、細胞內(nèi)信使等環(huán)節(jié)，人們研發(fā)了很多藥物。這些藥物能夠通過不同的作用機制，抑制血小板的聚集，因此被統(tǒng)一稱為“抗血小板藥”。

總體來說，目前抗血小板藥物，可以分為如下幾類：

環(huán)氧化酶抑制劑（COX抑制劑）---代表藥物：阿司匹林

P2Y12受體抑制劑（也叫ADP受體抑制劑）---代表藥物：氯吡格雷，普拉格雷，噻氯匹定，替格瑞洛。

GPIIb/IIIa受體抑制劑 ---代表藥物：阿昔單抗、替若非班、依替巴肽

PDE抑制劑（也叫升cAMP的藥物）---代表藥物：西洛他唑、雙嘧達莫（潘生?。?/p>

血栓烷合成酶抑制劑---代表藥物：奧扎格雷

5-羥色胺受體拮抗劑---代表藥物：沙格雷酯

蛋白酶激活受體拮抗劑 （PAR）---代表藥物：Vorapaxar

其他靶點藥物

每類抗血小板藥物都具有自己獨特作用機制和特點，我們逐步將會介紹。

抗血小板藥物的作用靶點

血小板粘附至蛋白（膠原，vW因子），尤其是在高剪切力情況下，血小板激活劑（腎上腺素，凝血酶，ADP，血栓素A2等）導致血小板鈣離子動員，作為血小板激活的介質(zhì)。

圖片來源：http://www.pulmonarycirculation.org/text.asp?2012/2/3/291/101398

這次，首先介紹環(huán)氧化酶抑制劑（COX抑制劑），也叫NSAIDs(非甾體抗炎藥）。

介紹藥物之前，先了解一下花生四烯酸和前列腺素類物質(zhì)。

1. 花生四烯酸途徑及代謝物

花生四烯酸（AA，Arachidonic acid），以磷脂(Phospholipid)的形式存在于細胞膜中。當細胞膜受到各種刺激時，可發(fā)生膜受體-配體的結(jié)合，觸發(fā)磷脂酶A（PLA）活化。 

磷脂酶A（PLA）是一種細胞膜酶，能夠水解各種磷脂和氨基醇，能夠釋放細胞膜中的花生四烯酸（AA）進入細胞質(zhì)，并成為錨定在DTS（致密管狀系統(tǒng)）中的環(huán)氧化酶（ COX ）的底物。

注：磷脂酶（Phospholipase）是一種將磷脂質(zhì)水解為脂肪酸及親脂性物質(zhì)的酵素。磷脂酶主要依據(jù)其催化反應的對象分為四類，即磷脂酶A、B、C、D 四種。

磷脂酶A（分為A1型和A2型）

磷脂酶A1－切SN-1?；涣字窤2－切SN-2?；?，釋放出花生四烯酸

磷脂酶A2作用在完整的卵磷脂分子上，并水解在第二個碳上被酯化的脂肪酸，產(chǎn)生溶血磷酸（Lysolecithin）及脂肪酸。

磷脂酶B（分為B1型和B2型）

磷脂酶B-切SN-1及SN-2的?；灰卜Q作溶血磷脂酶。

磷脂酶C

磷脂酶C－切的位置在磷酸鹽基團前，并釋放出diacylglycerol及一個前端含有磷酸根的基團。磷脂酶C在訊息傳遞扮演重要的腳色，放出第二信使:肌醇三磷酸（IP3）

磷脂酶D

磷脂酶D－切的位置在磷酸鹽基團后，釋放出磷脂酸及醇。

磷脂酶C及磷脂酶D都被認為是磷酸二脂酶。

磷脂酶作用靶點圖

環(huán)氧化酶（COX）首先將 花生四烯酸（AA）轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的 前列腺素G2（PGG2）和 前列腺素H2（PGH2），然后在 過氧化物酶、血環(huán)素合成酶等關鍵酶的作用下，進一步形成具有生物活性的 二十碳衍生物(Eicosanoids)，包括血栓素A2（TXA2），PGD2，PGE2， PGF2，PGI2等。

磷脂膜的分解及AA途徑代謝物的生成

花生四烯酸途徑代謝產(chǎn)物及作用效果

心血管系統(tǒng)中，最重要的三種類前列腺素物質(zhì)，包括TXA2，PGI2，和PGE2。這些效應是通過與同源物GPCR受體結(jié)合，TXA2結(jié)合至TP受體，PGI2結(jié)合至IP受體，PGE2結(jié)合至EP1-4受體。

1.1 TXA2的作用機制

TXA2促進血管收縮，血管平滑肌細胞增殖以及血小板活化。

TXA2結(jié)合至膜受體TPα或TPβ，會導致致密管狀系統(tǒng)（DTS）中鈣離子的動員（Mobilization）。細胞質(zhì)中鈣水平的增加，會引起肌動蛋白微絲（Actin Microfilaments）的收縮和血小板的活化。

TXA2 的細胞信號傳導機制（可參考視頻）

血小板膜上存在TXA2受體，即TPα或TPβ。TXA2結(jié)合至受體后，激活Gq蛋白。Gq蛋白，可以沿著細胞膜移動，結(jié)合至一個特定的膜蛋白，即磷脂酶C（PLC），并導致磷脂酶C（PLC）激活。

PLC被激活后，分解特定的膜結(jié)構(gòu)PIP2（二磷酸磷脂酰肌醇），降解成為2種成分，分別為IP3（三磷酸肌醇）和DAG（二酯酰甘油）。

IP3和DAG都屬于細胞內(nèi)的信使物質(zhì)，能夠通過血小板內(nèi)的信號通路，介導血小板的活化過程。

IP3如何發(fā)揮作用？

IP3結(jié)合至像內(nèi)質(zhì)網(wǎng)一樣的致密管狀系統(tǒng)（DTS）受體，并刺激蛋白通道，允許鈣離子移出DTS進入細胞質(zhì)中，之后鈣離子刺激血小板內(nèi)的顆粒（致密顆粒，δ顆粒）與細胞膜融合，之后這些顆粒釋放小分子活性物質(zhì)，如ADP，5-HT，鈣離子和TXA2等活性物質(zhì)。

釋放的ADP，TXA2，5-HT，ATP等活性物質(zhì)，將引起更多血小板的激活，并產(chǎn)生更多的血小板聚集。

DAG如何發(fā)揮作用？

DAG可以激活蛋白激酶C（PKC），之后PKC可以調(diào)節(jié)GPIIb/IIIa受體活性，并使不同血小板上的GPIIb/IIIa受體可以彼此連接（通過纖維蛋白原和vWF），造成血小板的聚集。

1.2 PGI2的作用機制

PGI2和PGE2，有時候會起到跟TXA2相反的作用。PGI2促進血管擴張，抑制血管平滑肌細胞增殖，減少血小板活化。

TXA2和PGI2的細胞內(nèi)信號傳導

1.3 PGE2的作用機制

PGE2傾向于促進血管擴張，在低濃度時，它會增加血小板反應性，在高濃度抑制血小板反應性。

PGE2結(jié)合至不同的4個EP受體，這可能解釋了PGE2在心血管不同的作用。

例如，激活EP1和EP3受體，與血管收縮相關；而激活EP2和EP4與血栓舒張有關。

在血小板上，激活EP3受體，可以抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC，Adenylate cyclase），降低血小板內(nèi)cAMP濃度，增加血小板的興奮性。而激活EP4和EP2受體，可以增加血小板內(nèi)cAMP的濃度，對抗、抵消EP3對血小板的激活。

高濃度的PGE2，很可能也會激活IP受體，通過激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），升高cAMP濃度，從而抑制血小板的活性。

類前列腺素物質(zhì)受體及信號傳導通路（血管平滑肌&血小板）

循環(huán)中的TXA2主要產(chǎn)自于血小板，血管平滑肌細胞也能產(chǎn)生少量的TXA2。血小板除了產(chǎn)生TXA2，還能產(chǎn)生在一定程度上產(chǎn)生PGE2，但是不產(chǎn)生PGI2。

在生理環(huán)境下，大多數(shù)血管能夠產(chǎn)生PGI2。血管內(nèi)皮和血管平滑肌細胞，可以產(chǎn)生PGE2。

有報道稱，血小板和內(nèi)皮細胞之間可能會存在內(nèi)過氧化物（Endoperoxides）的交換，這樣，一種細胞就可以支持另外一種細胞產(chǎn)生類前列腺素物質(zhì)（Prostanoid）。

提示：cAMP是血小板內(nèi)部的一個重要的第二信使，任何原因引起的cAMP濃度升高，都會產(chǎn)生血小板的抑制。

因此，花生四烯酸生成血栓素A2等活性物質(zhì)的這個途徑，也被稱為花生四烯酸（AA）合成途徑，或者稱為前列腺素（Prostaglandin）途徑、環(huán)氧化酶(COX)途徑或血栓素A2途徑，有跟多不同的叫法，但都是一個意思。

環(huán)氧化酶（COX, Cyclooxygenase）在體內(nèi)有兩種同工酶異構(gòu)體，即COX-1和COX-2。兩者都作用于花生四烯酸（AA），產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物。

COX-1主要存在于血小板中，正常生理下介導前列腺素類物質(zhì)的生成。COX-2主要存在于炎癥部位，可引起炎癥反應、發(fā)熱和疼痛。

因此，我們知道了，TXA2是導致血小板激活的重要物質(zhì)，而環(huán)氧化酶（COX）是這個途徑激活的關鍵酶。

那么，什么藥物，能夠抑制這個AA途徑呢？如何抑制？

1. 阿司匹林（Aspirin）

1. 1阿司匹林的作用機制

阿司匹林（Aspirin），也稱為乙酰水楊酸（Acetylsalicylic acid），是一種非甾體抗炎藥（NSAIDs）。

阿司匹林可以使環(huán)氧化酶（COX）的絲氨酸（Serine）殘基乙?；?/strong>（Acetylation），從而阻斷COX催化位點與底物的結(jié)合，導致COX永久失活，血小板生成TXA2受到抑制，從而抑制由TXA2引起的血小板活化和聚集。

阿司匹林治療后，TXA2引起的信號傳導，向相反的方向發(fā)展

由于COX酶被阿司匹林抑制，產(chǎn)生更少的PGG2，PGH2，最終導致TXA2生成減少。

因此，在血小板內(nèi)部，TXA2作用于TP受體后介導的Gq蛋白和PLC 的活化，都受到了抑制，IP3，DAG的產(chǎn)生都會減少。

之后IP3通路，對應的脫顆粒（Degranulation）也會減少，釋放更少的活性分子，即5-HT， ADP，TXA2，鈣離子等這些物質(zhì)的釋放，都會受到阿司匹林的抑制而減少，引起血小板更少的活化和聚集。

同理，在DAG通路上，PKC更少激活，也就相當于抑制了GPIIb/IIIa受體，導致血小板上的GPIIb/IIIa受體不能彼此連接，因此產(chǎn)生的血凝塊，或者叫做血小板栓子，穩(wěn)定性就差，抑制了血小板的聚集。

1.2 阿司匹林的作用特點：

阿司匹林對COX的抑制，并不是血小板特異性的，也能抑制內(nèi)皮細胞中的COX。

阿司匹林對COX-1，COX-2都有抑制作用，以抑制OCX-1為主。

因為血小板沒有細胞核，不能重新合成COX酶，因此,阿司匹林對血小板的抑制是永久性的，直致血小板重新生成。

血小板的壽命是7-10天，每天約有10%的血小板重新生成。單次口服后，對聚集的影響持續(xù)約7天。

而內(nèi)皮細胞具有細胞核，因此內(nèi)皮細胞的COX失去活性后，可以在數(shù)小時內(nèi)重新合成。因此，阿司匹林對內(nèi)皮細胞PGI2合成的影響不大。PGI2，是很強的內(nèi)源性血小板抑制劑，能抑制ADP、膠原等誘導的血小板聚集和釋放。

血小板產(chǎn)生的TXA2和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的PGI2之間的動態(tài)平衡，是調(diào)控血栓形成的重要機制。

1.3 阿司匹林的藥物代謝學

阿司匹林的半衰期是15-20分鐘，非常短。

可溶性阿司匹林在胃和小腸上段快速吸收，吸收后30-40分鐘達到血漿峰值濃度，1小時左右，對血小板有明顯的抑制作用。

而腸溶阿司匹林，在給藥后3-4小時，血漿濃度達到峰值。如果是腸溶片，又需要快速起效，必須嚼服。

很小量的阿司匹林20-40mg/d, 就能抑制78%以上的TXA2生成。75-325mg/d可以對血小板的TXA2生成達到最大抑制，再增加劑量不會顯著增加抗栓的作用，而表現(xiàn)為抗炎作用，不良反應也增加。

單次口服，至少需要160mg可溶性阿司匹林，在30分鐘內(nèi)，最大程度抑制血小板。

可溶性阿司匹林（每天40-80毫克）和腸溶阿司匹林（每天80-100毫克）具有累積效應，因此，通過4-5天，達到對血小板TXA2的形成的最大抑制（超過95%）。

停用阿司匹林后，當20%的血小板具有正常的環(huán)氧化酶活性時，就可以回復正常的止血功能。

2. 其他非甾體抗炎藥（Other nonsteroidal anti-inflammatory drugs）

其他非甾體抗炎藥物，包括布洛芬（ibuprofen），舒林酸(sulindac)，萘普生（naproxen），甲氯芬酸（meclofenamic acid），甲芬酸（mefenamic acid），二氟尼柳（diflunisal），吡羅昔康（piroxicam），托美?。╰olmetin），佐美哌酸（zomepirac），磺吡唑酮（sulfinpyrazone），吲哚美辛（indomethacin），苯基丁氮酮（phenylbutazone）塞來昔布(celecoxib)等。

這些藥物的 作用機制與阿司匹林相似，但對環(huán)氧化酶（COX）的作用是 可逆的，效果持續(xù)時間更短。

關于阿司匹林是否能夠影響ADP對血小板的激活，這是經(jīng)常有老師問的一個問題。

結(jié)合下方的文獻證據(jù)及建議，大家可以思考一下。

1，第十版威廉姆血液病手冊：阿司匹林不僅可以抑制TXA2的生成，也能抑制其他激活劑，如膠原，ADP或腎上腺素引起的血小板激活。

2，國外文獻：以LTA作為工具，以20μmol ADP誘導的最大聚集率（MAR）＜57%，作為接受P2Y12受體抑制劑治療有效的標準。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在47名健康志愿者和98名只服用阿司匹林治療的患者中，分別有7名（15%）和38名（38%），其ADP MAR＜57%，也就是意味著，這些人群，盡管沒有服用P2Y12受體抑制劑，但是存在類似P2Y12治療的效果。并且，接受阿司匹林治療的患者，其ADP MAR＜57%的人群比例（38%），遠高于健康志愿者（15%）。

所以，盡管人們對于阿司匹林進行了深入的研究，但是，仍然有一些機制，是不明確的。人們觀察到了一些現(xiàn)象，但是還不能做出合理的解釋。

篇幅所限，其他類型的抗血小板藥物，逐步在后面的軟文中進行介紹。

（完）

【參考文獻】

1. Warner T D, Nylander S, Whatling C. Anti‐platelet therapy: cyclo‐oxygenase inhibition and the use of aspirin with particular regard to dual anti‐platelet therapy[J]. British journal of clinical pharmacology, 2011, 72(4): 619-633.

2. Hankey G J, Eikelboom J W. Antiplatelet drugs[J]. Medical journal of Australia, 2003, 178(11): 568-574.

3. Wijeyeratne Y D, Heptinstall S. Anti‐platelet therapy: ADP receptor antagonists[J]. British journal of clinical pharmacology, 2011, 72(4): 647-657.

感興趣的朋友可以繼續(xù)思考：1，只服用P2Y12受體抑制劑時候，對AA通路，有怎樣的作用呢？協(xié)同？促進？2，同時服用阿司匹林和P2Y12抑制劑時，這兩種藥物，到底是如何作用的？哪些藥物的效果會被抑制，減弱？哪些藥物協(xié)同促進另外一種藥物？這些問題，需要證據(jù)來解釋。

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網(wǎng)址: 血小板功能檢測專題（5）：花生四烯酸途徑生物活性物質(zhì)和COX抑制劑的作用機理&信號傳導 http://m.u1s5d6.cn/newsview320706.html