在臨床工作中，你是否遇到過這樣的患者：

乍一看，這個患者似乎只是血壓偏高，但「肥胖」的「根」，與空腹血糖、甘油三酯偏高、活動耐力降低，加之糖尿病的家族史，這一問題不容小覷。值得注意的是，生活中類似的肥胖問題屢見不鮮。研究發(fā)現(xiàn)[1-4]，中國人群肥胖特點(diǎn)呈現(xiàn)出整體 BMI 偏低，但中心性肥胖較多，內(nèi)臟脂肪占比高，是造成各類慢性病的主要危險因素之一。

肥胖是多重因素導(dǎo)致的，例如遺傳、飲食習(xí)慣、體力活動、睡眠習(xí)慣、藥物治療、表觀遺傳和環(huán)境等[5]。因而肥胖癥的治療并不能單純憑一種方法就解決所有問題，飲食和運(yùn)動干預(yù)通過能量負(fù)平衡的方式是減重的重要手段，針對病態(tài)肥胖患者，單純生活方式干預(yù)難以達(dá)到預(yù)期效果，需聯(lián)合藥物和/或手術(shù)治療[1]。《中國肥胖預(yù)防和控制藍(lán)皮書》中提到經(jīng)過 3 個月的生活方式干預(yù)，仍未能減輕體重 5% 的肥胖患者，建議在生活方式干預(yù)的情況下輔助使用藥物治療[1]。

胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA）除了可以降低血糖外，同時兼具減輕體質(zhì)量、降低血壓、改善血脂譜等作用[6]。今年 7 月，貝那魯肽注射液獲批用于成年人的體重管理[7]，是國內(nèi)第一款治療肥胖癥的原研藥。

值得注意的是，貝那魯肽是通過基因工程技術(shù)獲得的一種 GLP-1 類藥物，其活性成份的氨基酸序列與人體內(nèi) GLP-1 相同，是全球目前唯一一個完全人源 GLP-1 生物制劑。

Orskov 等人的研究[8]發(fā)現(xiàn)，三餐后人體腸道自然分泌的 GLP-1 具有顯著的節(jié)律性，即空腹?fàn)顟B(tài)處于較低水平，進(jìn)食后在食物刺激下快速大量分泌。因此在一天內(nèi)，GLP-1 在血液中的波動呈現(xiàn)三個餐后「高峰」，隨后出現(xiàn)「波谷」的脈沖模式。另有Lean 和 Malkova 的研究表明[9]，肥胖患者的餐后 GLP-1 分泌缺失或不足。因此，貝那魯肽隨餐給藥的方式，模擬天然 GLP-1 分泌模式，更加符合正常人的生理節(jié)律[8]。

由于全人源氨基酸序列結(jié)構(gòu)，以及模擬正常人 GLP-1 餐時分泌節(jié)律的給藥方式，貝那魯肽體現(xiàn)了良好的療效和安全性特點(diǎn)。

多項研究證實，貝那魯肽對減重治療具有多重價值

貝那魯肽作為一種全人源的 GLP-1，目前臨床研究證實其在減重治療方面效果較好，以下將通過臨床試驗結(jié)果，呈現(xiàn)貝那魯肽減重方面的四大特點(diǎn)：

療程短、減重快

貝那魯肽的 III 期臨床研究[10]納入了 434 例 BMI ≥ 28.0 kg/m2 或 BMI ≥ 24.0 kg/m2 并伴有至少一種合并癥的超重、肥胖患者，治療組接受 0.2 mg tid 貝那魯肽治療，對照組接受安慰劑 0.2 mg tid 治療，雙盲治療期 16 周，相對于基線體重平均降低 6.45% （5.62 kg）。

鼓樓醫(yī)院畢艷等人的研究[11]（圖 1- A）、大同醫(yī)院王桂英等人的研究[12]（圖 1-B）、燕山醫(yī)院張艷麗等人的真實世界研究[13]（圖 1-C），分析了貝那魯肽在減輕超重/肥胖受試者體重方面的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝那魯肽減重方面具有療程短、減重快的特點(diǎn)：用藥 3 個月，可降低體重 7～13 %。

圖 1 貝那魯肽治療對超重/肥胖患者減輕體重具有療程短、減重快的特點(diǎn)[11-13]

反彈少

貝那魯肽的 III 期臨床研究顯示[10]，停藥觀察期 12 周后，體重平均僅復(fù)胖 0.78% 。

大同市第五醫(yī)院王銀兵[14]等人，分析了 107 例 2 型糖尿病患者接受貝那魯肽治療 12 周的治療效果，發(fā)現(xiàn)貝那魯肽可有效降低患者的體重和血糖，且在停藥后 6 個月的觀察期中，89 名患者體重沒有上升，食欲仍然較低。

減腰圍

貝那魯肽的 III 期臨床實驗同時顯示[10]，治療 16 周后，與基線相比腰圍平均減少 4.91 cm，且停藥 12 周后，腰圍減少持續(xù)改善，與基線相比腰圍平均減少減少 5.88 cm。

圖 2 貝那魯肽治療 16 周時和停藥 12 周后（28 周）腰圍相對于基線下降值[10]

鼓樓醫(yī)院[11]（圖 3-A)、大同醫(yī)院[12]（圖 3-B）以及燕山醫(yī)院[13]（圖 3-C）的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，使用貝那魯肽治療 3 個月后，超重/肥胖的 2 型糖尿病患者或非糖尿病患者腰圍減少 6～11 cm。

圖 3 貝那魯肽具有減腰圍的療效[11-13]

減少內(nèi)臟脂肪和脂肪炎癥

大同醫(yī)院王銀兵[14]等人的研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者接受貝那魯肽治療 12 周后，與基線相比，內(nèi)臟脂肪面積下降 23.4%（150.4 土 36.2 cm2 vs 115.2 土 36.8 cm2，p < 0.001)。

大同醫(yī)院王桂英等人一項單中心、前瞻性、非盲的真實世界研究[12]，分析了 36 名肥胖合并 2 型糖尿病的患者在接受貝那魯肽治療三個月后血漿中與肥胖相關(guān)的炎癥、細(xì)胞因子和生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)與基線水平相比，治療后 絲氨酸蛋白酶抑制劑 E1（Serpin E1）、TNF-α 和 C 反應(yīng)蛋白（CRP）顯著降低（p < 0.05）。

除以上減肥特點(diǎn)之外，大同醫(yī)院王銀兵等人的研究[14]同時發(fā)現(xiàn)，接受貝那魯肽治療 12 周時，患者血脂指標(biāo)和血壓與基線時相比，都有明顯下降。

圖 4 使用貝那魯 12 周，顯著降低血脂和血壓[14]

貝那魯肽通過多重作用機(jī)制達(dá)到減重的效果

Erika 等人的研究發(fā)現(xiàn)[15]，GLP-1 可通過 GLP-1 R-迷走神經(jīng)-腦干孤束核（NTS）通路直接調(diào)節(jié)腦干中的迷走神經(jīng)來控制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生飽腹感，進(jìn)一步抑制食欲。

左亞軍等人[16]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，貝那魯肽可以劑量依賴性地降低小鼠體內(nèi)葡萄糖水平，并改善葡萄糖耐量試驗中的胰島素分泌，抑制食物的攝入和胃排空。

胡芳等人[17]通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，貝那魯肽治療后小鼠全身脂肪、棕色脂肪、皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪重量均顯著降低，且各類脂肪組織中的神經(jīng)酰胺含量均低于對照組，可能通過抑制神經(jīng)酰胺的合成以促進(jìn)脂肪組織棕色化和產(chǎn)熱。而且，貝那魯肽顯著減少了肥胖小鼠的脂肪細(xì)胞體積，而脂肪數(shù)量幾乎保持不變，可顯著減少體內(nèi)脂肪重量。

研究也同時發(fā)現(xiàn)[17]，在貝那魯肽治療組小鼠中，參與脂肪生成的主要基因（包括 Acly、Accα1、Fasn 等）表達(dá)減少，對脂肪分解代謝至關(guān)重要的基因（Lipe 和 Pnpla2）被上調(diào)。

綜上所述，貝那魯肽的減重療效是多重機(jī)制共同作用的結(jié)果，下圖總結(jié)了貝那魯肽的多重作用機(jī)制：

圖 5 貝那魯肽減重效果的多重作用機(jī)制[13-15]

貝那魯肽是目前唯一全人源的 GLP-1，適合中國超重肥胖人群

我國成年人超重或肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)臨界值與國際標(biāo)準(zhǔn)有所不同[18]，貝那魯肽是按照中國人群超重/肥胖標(biāo)準(zhǔn)獲批的 GLP-1 類減重藥物，配合飲食控制和運(yùn)動，可用于成年人的體重管理，適用于：BMI ≥ 28 kg/m2 者，或 BMI ≥ 24 kg/m2 伴隨至少一種體重相關(guān)合并癥（例如 高血糖、高血壓、血脂異常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等）[10]。

GLP-1 類藥物最常見的副作用是劑量依賴性的輕到中度的惡心、嘔吐和腹瀉，這些副作用通常隨著時間推移而減弱[19]。除了胃腸道的副作用外，關(guān)于 GLP-1 類藥物的使用與急性胰腺炎、胰腺癌之間相關(guān)性的爭論仍在繼續(xù)[7]。

目前的研究中，尚未發(fā)現(xiàn)貝那魯肽具有遺傳或生殖毒性、膽石癥、胰腺炎等疾病風(fēng)險，同時未見抑郁和自殺傾向風(fēng)險。

值得注意的是，常用的 GLP-1RA 如利拉魯肽、司美格魯肽等，與天然的 GLP-1 相比，氨基酸序列均有所改變[19]，而貝那魯肽是目前全球唯一一個全人源的 GLP-1。

小結(jié)

1、中國人群肥胖特點(diǎn)呈現(xiàn)出整體 BMI 偏低，但中心性肥胖較多，內(nèi)臟脂肪占比高。

2、貝那魯肽在減重方面有療程短、減重快，反彈少，減腰圍，減少內(nèi)臟脂肪和脂肪炎癥，降血壓和血脂與安全性好的特點(diǎn)。

3、貝那魯肽通過外周與中樞協(xié)同作用，抑制胃腸蠕動、減少胃排空，降低脂肪組織重量、促進(jìn)產(chǎn)熱，改變脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)等多重機(jī)制達(dá)到減重的效果。

4、貝那魯肽作為目前全球唯一一個全人源 GLP-1，其在減輕與控制體重、改善代謝等方面給超重、肥胖患者提供了一個新的方案。但是，在使用藥物治療的同時，生活方式的干預(yù)應(yīng)當(dāng)始終貫穿減重過程的始終。

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B.除了藥物治療，與貝那魯肽的治療策略相結(jié)合的生活方式或飲食調(diào)整有哪些？

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C.對貝那魯肽的藥物研發(fā)故事比較感興趣。

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內(nèi)容審核：陳寶平

題圖來源：圖蟲創(chuàng)意

參考文獻(xiàn)

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