活性成份：貝那魯肽（重組人胰高血糖素類多肽-1(7-36))

氨基酸序列His-Ala-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu一Phe一IIe一Ala一Trp一Leu一Val-Lys-Gly-Arg

分子式：C149H225N39O46

分子量：3298.7

輔料：甘露醇、丙二醇、苯酚（2.00-2.40mg/ml）、醋酸、醋酸鈉、注射用水

無色澄明液體。

本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖； 適用于單用二甲雙胍血糖控制不佳的患者。

2.1ml：4.2mg(42000U)

本品的起始劑量為每次0.1mg(50ul)每日三次，餐前5分鐘皮下注射，注射部位可選腹部、大腿或者上臂。治療2周后，劑量應增至每次0.2mg(100ul)，每日三次。

尚無本品靜脈或肌肉注射的安全性和有效性資料。

本品與貝那魯肽注射系統(tǒng)配套使用。

本品II期及III期臨床試驗中，受試者在原用二甲雙胍用法用量維持不變基礎(chǔ)上合用誼生泰0.1mg和0.2mg治療12周，常見的不良反應為輕到中度惡心，癥狀的發(fā)生頻率和嚴重程度會隨治療時間的延長而降低。

使用本品發(fā)生低血糖的幾率較低，與安慰劑類似。

臨床試驗過程中未發(fā)現(xiàn)本品對血壓及心率的影響。

本品其他不良反應還包括頭暈、乏力、嘔吐等。

由于本品的體內(nèi)起效和降解速度均較快，上述不良反應的發(fā)生多在給藥后30分鐘內(nèi)出現(xiàn)，約1~2小時內(nèi)緩解。

本品臨床試驗中觀察到的主要不良反應見下表：

http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201705311728260625.png

貝那魯肽臨床研究中報告的不良反應發(fā)生頻率×：治療組發(fā)生率顯著高于對照組；△：治療組與對照組無顯著差異

1.II期臨床試驗

在II期臨床試驗中，有146例2型糖尿病患者接受本品治療，分別有73例患者皮下注射本品0.1mg或0.2mg，每日三次。有71例患者接受每日三次的安慰劑治療，所有患者二甲雙胍的用法用量不變，療程均為12周。

以下為使用本品0.2mg，每日三次，發(fā)生的非常常見（≥10%）的不良事件（括號內(nèi)前一項為本品不良事件發(fā)生率，后一項為安慰劑不良事件發(fā)生率）。

胃腸系統(tǒng)疾病：惡心（54.79％，18.31％），嘔吐（13.70％，4.23％）

神經(jīng)系統(tǒng)疾病：頭暈（12.33％，2.82％）

代謝及營養(yǎng)類疾病：食欲下降（10.96％，8.45％）、高脂血癥（10.96％，12.68％）

以下為使用本品0.2mg，每日三次，發(fā)生的常見（≥1%且＜10%）的不良事件。

胃腸系統(tǒng)疾病：腹瀉（8.22%，8.45%），便秘（2.74%，0%），腹脹（1.37%，0%）

代謝及營養(yǎng)類疾?。旱脱牵?.22%，4.23%）

肝膽系統(tǒng)疾病：肝功能異常（4.11%，2.82%）

全身性疾病及給藥部位反應：乏力（2.74％，0％)

心臟器官疾病：心悸（1.37%，0%）

免疫系統(tǒng)疾?。哼^敏（1.37%，0%）

2.III期臨床：

在III期臨床試驗中，有346例2型糖尿病患者接受本品治療，患者皮下注射本品0.2mg，每日三次。有113例患者接受每日三次的安慰劑治療，所有患者二甲雙胍的用法用量不變，療程均為12周。

以下為使用本品0.2mg，每日三次，發(fā)生的非常常見（≥10%）的不良事件（括號內(nèi)前一項為本品不良事件發(fā)生率，后一項為安慰劑不良事件發(fā)生率）。

胃腸系統(tǒng)疾?。簮盒模?5.5%，10.6%）

神經(jīng)系統(tǒng)疾?。侯^暈（14.5%，7.1%）

全身性疾病及給藥部位反應：乏力（10.4％，2.7％)

以下為使用本品0.2mg，每日三次，發(fā)生的常見（≥1%且＜10%）的不良事件。

胃腸系統(tǒng)疾?。簢I吐（8.7%，1.8%），腹瀉（4.3%，5.3%）

代謝及營養(yǎng)類疾?。焊咧Y（7.5％，5.3％）、低血糖（5.8％，7.1％）、食欲下降（5.5％，3.5％）、膽固醇升高（4.9％，4.4％）、血脂異常（3.2％，3.5％）、厭食（3.2％，0％）

神經(jīng)系統(tǒng)疾病：頭痛（4.3％，0.9％）

感染及侵染類疾?。荷虾粑栏腥荆?.9％，1.8％）、泌尿系感染（2.6％，1.8％)

全身性疾病及給藥部位反應：頭痛（2.0％，0.9％)

各類檢查：甘油三脂升高（6.6％，11.5％）、尿酸升高（4.0％，1,8％）、低密度脂蛋白升高（3.5％，4.4％）、轉(zhuǎn)氨酶升高（2.6％，5.3％)

3.國外同類產(chǎn)品的不良反應情況

據(jù)文獻報道，國外同類產(chǎn)品大樣本臨床研究中主要的不良反應為惡心、腹瀉、嘔吐、低血糖、厭食等。此外，還有少數(shù)急性胰腺炎及甲狀腺相關(guān)的不良事件報道，在本品臨床研究中雖未觀察到，但使用過程中均需加以注意。

對本品所含任何成份過敏者禁用。

1．本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。

2，本品不得用于有甲狀腺髓癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者（MEN2)。

3．暫無本品在充血性心力衰竭患者中的治療經(jīng)驗。

4．在炎癥性腸病和糖尿病性胃輕癱患者中的治療經(jīng)驗有限，因此不推薦本品用于這些患者。

5．本品治療過程中會伴隨有一過性的胃腸道不良反應，包括惡心、嘔吐和腹瀉。

6．已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用其他GLP-1類似物與發(fā)生胰腺炎風險相關(guān)。

7．已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其他GLP-1類似物的臨床試驗報告了包括血降鈣素升高、甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤在內(nèi)的甲狀腺不良事件，尤其是在之前患有甲狀腺疾病的患者中。

8．尚未研究本品對駕駛和機械操作能力的影響。應告知患者在駕駛和操作機械時預防低血糖發(fā)生。

9．本品為無色澄明液體，當溶液顏色明顯改變或有顆粒、渾濁時不得使用。

尚未確定本品在妊娠和哺乳期婦女中的安全性和有效性。

尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。

3期臨床研究中對40名65~75歲的患者進行了研究，這些患者與年輕患者間沒有觀察到安全性或有效性的差異。

尚未進行75歲以上患者中的臨床研究。

未系統(tǒng)研究本品與其他藥物的相互作用。

過量使用可能會增加惡心、嘔吐等不良反應的發(fā)生率。如果發(fā)生藥物過量，應當根據(jù)患者的臨床體征和癥狀采取適當?shù)闹С种委煛?/p>

2期臨床：

本品進行了多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照n期臨床研究，共入組217例2型糖尿病患者，評價了貝那魯肽的臨床療效與安全性，所有患者被隨機分為三組，A組73例，皮下注射貝那魯膚0.1mg;B組73例，皮下注射貝那魯膚0.2mg;c組71例，皮下注射安慰劑。三組均每日三次給藥，療程為12周。

3期臨床：

本品進行了多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照m期臨床研究，共入組459例2型糖尿病患者，評價了貝那魯膚的臨床療效與安全性。所有患者被隨機分為兩組，試驗組346例，皮下注射貝那魯肽0.2mg：安慰劑組113例，皮下注射安慰劑。兩組均每日三次給藥，療程為12周。

各組基線及治療12周后糖化血紅蛋白（HbAlc）如下表所示：

http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201706011039140751.png

0.1mg和0.2mg劑量組第12周HbAlc（%）較治療前分別降低0.49±1.43%（P=0.0042）和0.52±1.41（P=0.0029），而安慰劑組較治療前升高0.10±1.43%（P=0.5496）。組間兩兩比較顯示：0.1mg和0.2mg劑量組與安慰劑組均有顯著差異（P=0.0248和P=0.0138）。

III期臨床：

本品進行了多中心、隨機、和雙盲、安慰劑平行對照III期臨床研究，共入組459例2型糖尿病患者，評價了貝那魯膚的臨床療效與安全性。

所有患者被隨機分為兩組，試驗組346例，皮下注射貝那魯肽0.2mg：安慰劑組113例，皮下注射安慰劑。兩組均每日三次給藥，療程為12周。

療效評價結(jié)果表明：經(jīng)過12周治療，安慰劑組和0.2mg貝那魯肽組HbAlc相對基線分別降低0.13±0.081%和0.38±0.044%，兩組的HbAlc差值△=0.26%，組間比較差值具有統(tǒng)計學意義（P=0.0029）。治療后兩組HbAlc水平下降到7%以下的受試者達標率分別為11.8%和21.4%（P=0.0499）。亞組分析顯示基線HbAlc≥7.5%，基礎(chǔ)病程≤5年以及基線BMI≥30kg/m2的貝那魯肽組受試者的HbAlc降低值大于總體樣本。

藥理作用

重組人胰高血糖素類多肽-1(7-36)，即rhGLP-1(7-36），通過基因工程技術(shù)獲得，其活性成份的氨基酸序列與人體內(nèi)GLP-1相同。GLP-1具有以下生理作用：對葡萄糖濃度依賴的促胰島素分泌作用，促進胰島素體內(nèi)合成作用，促進β細胞的分化生成，抑制胰高血糖素的釋放作用，抑制胃排空和攝食沖動作用，具有提高對胰島素受體敏感性的作用。

毒理研究

重復給藥毒性

50大鼠每天皮下注射一次rhGLP-1(7-36）82.5、165、33μg/kg，連續(xù)給藥180夫，未見明顯毒性。

Beagle犬皮下注射rhGLP-1(7-36）50、100、2000林g/ICg，每周給藥6次，連續(xù)給藥36周。給藥期間高劑量組可見注射局部皮下組織硬結(jié)。血清生化檢查可見Glu降低。給藥各劑量組血清白蛋白輕度降低，這與血液中葡萄糖長期低下而出現(xiàn)蛋白分解加快或吸收障礙有關(guān)。停藥4周上述毒性反應可恢復正常。該試驗的NOAEL為50μg/kg。

遺傳毒性

rhGLP-1(7-36）Ames試驗、哺乳動物細胞染色體畸變試驗和微核試驗結(jié)果均為陰性。

生殖毒性

早期生育力與胚胎發(fā)育毒性試驗：SD大鼠連續(xù)皮下注射給予rhGLP-1(7-36）65-26μg/kg，各劑量組的F0代大鼠的精神、行為、活動、被毛和糞便等一般狀態(tài)未見明顯異常，體重和攝食量未見明顯變化，未見對生育力和早期胚胎發(fā)育的毒性影響。

胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗：妊娠SD大鼠皮下注射給予rhGLP-1(7-36）65-260μg/kg連續(xù)10天，未見胚胎毒性和致畸性。

圍產(chǎn)期毒性試驗：SD大鼠從妊娠第15天至哺乳期連續(xù)皮下注射給予rhGLP-1(7-36）65-260μg/kg，對大鼠胚胎及幼仔出生后生長發(fā)育、神經(jīng)行為以及生殖能力未見明顯影響。

吸收：健康受試者皮下注射0.2mg本品后，血漿藥物濃度水平在19分鐘達峰，峰濃度為642ng/L，血藥濃度一時間曲線下面積（AUC0-inf）為19687ng?L^-1.min。

分布：0.2mg本品注射健康受試者試驗觀察到的表觀分布容積（Vd/F）為379L。

代謝和消除：本品半衰期為11分鐘左右，可有效控制餐后2小時內(nèi)血糖。藥物在體內(nèi)消除，無蓄積（圖一）。靈長類動物藥物組織分布實驗表明：本品不易透過血腦屏障，除血漿外，在排泄系統(tǒng)分布較高，體內(nèi)降解快且完全，主要從尿液排泄。

于2~8℃避光、密閉貯藏和運輸。

本品裝于筆式注射器用中性硼硅玻璃套筒中，兩端分別為溴化丁基橡膠活塞及澳化丁基橡膠墊片。每支含2.1ml溶液，可以進行21次0.2mg注射。

包裝規(guī)格；每盒1支。

24個月

YBS00272016

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