相信每位孕媽媽對于“唐篩”都不會陌生，它是產(chǎn)前檢查中的重要一項，目的就是篩查出寶寶是否患有“唐氏綜合征”。

唐氏綜合征

唐氏綜合征(Down syndrome, DS)，也稱21三體綜合征，是人類最常見的可存活染色體異常疾病。

患者通常會出現(xiàn)一系列獨特的癥狀和表現(xiàn)，這些癥狀和表現(xiàn)往往會影響全身多個系統(tǒng)，不同個體的表現(xiàn)也有所不同，其中包括神經(jīng)元功能障礙、消化系統(tǒng)異常、甲狀腺功能不全、自身免疫性疾病、不孕、聽力和視力障礙等。

隨著唐氏患者壽命的延長，與年齡相關(guān)的疾病變得越來越突出，例如早發(fā)性癡呆、骨質(zhì)疏松、免疫系統(tǒng)惡化、感音神經(jīng)性聽力損失等。

雖然產(chǎn)前診斷技術(shù)不斷優(yōu)化和普及，但由于個人選擇或其他客觀原因，全球每779–1023例活產(chǎn)嬰兒中仍有1例唐氏患者。根據(jù)我國最新的出生缺陷防控報告，每年新生兒中有2.3至2.5萬例唐氏綜合征患兒。

與此同時，由于醫(yī)療水平和生活水平的提高，唐氏患者的平均預(yù)期壽命大幅增加，從1983年的25歲增加到2020年的60歲。這導(dǎo)致唐氏綜合征的患病率居高不下，估計在全球每10000人中有3.3至6.0人。不幸的是，預(yù)期壽命的增加，健康壽命卻無法同比增加。

因此，本研究的主要目的是系統(tǒng)并充分地認知唐氏綜合征患者全身各組織中的不同細胞發(fā)生的協(xié)同或特異性的改變，并闡明這些改變的驅(qū)動因子，解析21三體疾病病理變化的同時，也為唐氏綜合征患者的臨床干預(yù)、治療和護理提供新思路。

既往對于唐氏綜合征患者的臨床表現(xiàn)與致病機制研究主要集中在單個器官/組織表型與相應(yīng)基因之間的關(guān)系，且多采用的是混池測序的方法，測定的是單個組織中全部細胞的平均表達水平，不能分辨組織內(nèi)部各種細胞各自的基因表達特征，尤其是小豐度的細胞類型就很可能被掩蓋。

然而，一個組織是由多種細胞共同構(gòu)成的，細胞之間存在一定的異質(zhì)性，近年來興起的單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)就可以滿足對每一顆細胞基因表達譜的捕捉。進一步通過整合不同組織的單細胞表達矩陣，還可實現(xiàn)跨組織的系統(tǒng)性分析。

張丹教授團隊與郭國驥教授團隊合作，針對上述科學問題，通過高通量測序的方法（Microwell-seq），在單細胞層面探索唐氏綜合征不同器官不同細胞類型的分子改變。

本研究所采納的Microwell-seq國產(chǎn)化單細胞測序平臺，利用一塊含有10萬微孔的微孔板，將細胞和羧基磁珠固定在微孔中，細胞裂解后其中mRNA結(jié)合在磁珠羧基尾巴上，收集磁珠用以測序和下游分析。

研究團隊首先構(gòu)建了三體模式小鼠Ts65Dn胚胎第11.5天（E11.5，對應(yīng)人類孕中期）和22周人類21三體胎兒的單細胞圖譜，涉及7個不同的器官，共分析71934個小鼠細胞和98207個人類細胞。分析發(fā)現(xiàn)，DS細胞廣泛上調(diào)與細胞凋亡、低氧反應(yīng)、線粒體呼吸鏈、ATP合成、線粒體結(jié)構(gòu)和核糖體合成相關(guān)的基因；而決定細胞特異性功能的基因和途徑在DS細胞中顯著下調(diào)。進一步通過電鏡發(fā)現(xiàn)DS細胞線粒結(jié)構(gòu)明顯異常，同時與氧化磷酸化、線粒體分裂和融合以及線粒體轉(zhuǎn)運相關(guān)的基因在DS細胞中均顯著上調(diào)；免疫組化提示DS組織中核糖體蛋白（Rps3）表達顯著升高；TUNEL染色也證實了DS組織中細胞凋亡廣泛增加。

研究團隊采用SCENIC和GENIE3分析方法，將基因表達變化與細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)變化相聯(lián)系，證明了HSA21（人類21號染色體）基因在DS進展中的中心作用，深入闡析了唐氏綜合征的病理過程和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

最新成果于2023年7月發(fā)表在國際高影響力期刊Clinical and Translational Medicine（JCR分區(qū)1區(qū)，IF：10.6）。該研究在國際上首次從單細胞層面揭示了胎兒階段開始與唐氏綜合征相關(guān)的不同細胞類型和器官中發(fā)生的分子變化。

本研究發(fā)現(xiàn)，早在宮內(nèi)發(fā)育階段，人類DS胎兒和DS模式小鼠胚胎中各種器官內(nèi)的多種細胞類型就經(jīng)歷了衰老應(yīng)激，包括線粒體結(jié)構(gòu)功能異常、核糖體蛋白轉(zhuǎn)錄增加、細胞凋亡增加、衰老相關(guān)炎癥反應(yīng)增強和細胞特性喪失等。研究進一步揭示了一個由HSA21基因驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。

該研究系統(tǒng)全面地揭示了胚胎時期唐氏綜合征在單細胞水平的分子變化，解析了疾病的病理生理過程及其調(diào)控機制。這些結(jié)果可以為唐氏綜合征未來的基礎(chǔ)研究、臨床早期干預(yù)和主動健康提供新思路。

浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院為該論文第一通訊單位。張丹教授是該論文的通訊作者，郭國驥教授是共同通訊作者。

張丹教授是浙江大學求是特聘教授，浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任浙江大學醫(yī)學院副院長，教育部生殖遺傳重點實驗室（浙江大學）常務(wù)副主任，浙江省兒科疾?。ǔ錾毕莘揽兀┡R床醫(yī)學研究中心主任，浙江省女性生殖健康研究重點實驗室副主任；入選國家高層次人才、浙江省“萬人計劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才。張丹教授組建并帶領(lǐng)了一支浙江省高水平創(chuàng)新團隊——“生殖健康與生殖安全創(chuàng)新團隊”，緊密圍繞臨床重點難點問題，致力于出生缺陷與發(fā)育源性疾病研究。系列成果轉(zhuǎn)化推動出生缺陷和發(fā)育源性疾病源頭防控，累計700余萬患者受益，以第一完成人獲浙江省科技進步一等獎、教育部科技進步二等獎、全國婦幼健康科技成果一等獎。

論文的第一作者為浙江大學醫(yī)學博士陳瑤、肖彥宇、浙江大學醫(yī)學院博士研究生張嚴燁和浙江大學醫(yī)學院博士后汪仁英。

該研究工作受到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、浙江省重點研發(fā)計劃等的資助。

參考文獻：

1.Antonarakis, S.E., et al. Down syndrome. Nature Reviews Disease Primers. 6, 9 (2020).

2. Johnson, B.R., Jr., Mishra, V., Lavelanet, A.F., Khosla, R. & Ganatra, B. A global database of abortion laws, policies, health standards and guidelines. Bull World Health Organ. 95, 542-544 (2017).

3.Tsou, A.Y., et al. Medical Care of Adults With Down Syndrome: A Clinical Guideline. JAMA. 324, 1543-1556 (2020).

供稿：張嚴燁 

審稿專家：張丹教授  

監(jiān)制：孫美燕   

編輯：程   林

出品：浙大婦院宣傳部

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