在癌癥完全緩解后，雖然通過成像看不到病灶，通過液體活檢或許還是能發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的分子異常，這些分子提示了分子殘留病灶(MRD)的存在。近年來，一些關(guān)于實體瘤的研究一致證實了手術(shù)之后，如果在分子水平還能找到腫瘤，也就是MRD，幾乎全部復發(fā)，而術(shù)后沒有MRD殘留的患者，復發(fā)風險大大降低。

由于其優(yōu)異的預后性能，MRD有望被整合到癌癥分期系統(tǒng)中，并可作為對患者進行長期隨訪監(jiān)測的工具，從而進一步優(yōu)化當前的癌癥管理。這個美好的愿景讓MRD相關(guān)的研究異?；馃帷?/p>

最近，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授領(lǐng)銜的研究團隊，在著名雜志《癌癥發(fā)現(xiàn)》上發(fā)表了肺癌MRD的重要研究成果，進一步豐富了我們對MRD的認識。他們發(fā)現(xiàn)，在長達19.7個月的隨訪時間里，術(shù)后MRD持續(xù)陰性的患者僅有3.2%癌癥復發(fā)，而且后續(xù)分析也顯示MRD陰性患者并沒有從輔助治療中獲益。因此，他們相信MRD持續(xù)陰性可能意味著患者獲得了治愈。

此外，這項研究還探討了MRD陽性的高峰時間，大約在術(shù)后12-18個月，這為MRD檢測的時間和頻率提供了依據(jù)。顯然，本次再一次證實了MRD的預后價值。

研究表明，動態(tài)監(jiān)測可以大大提高MRD的檢測性能，為MRD的臨床應用打下又一堅實基礎(chǔ)。

MRD的概念源于血液腫瘤，代表治療后體內(nèi)殘留腫瘤細胞的狀態(tài)，檢測血液中的異常血細胞。臨床上有成熟的血液腫瘤MRD檢測產(chǎn)品。

血液中的癌細胞是血細胞，所以在驗血中很容易理解MRD。實體瘤的MRD是多少?其實，我們可以從兩個方面來理解這個問題:

一方面腫瘤細胞可以通過血液進行播散，血液里的腫瘤細胞被稱為CTC(循環(huán)腫瘤細胞);另一方面腫瘤在生長過程中伴隨著壞死、凋亡，攜帶了豐富腫瘤遺傳信息的DNA片段被釋放到外周血中，成為循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)。

來自各種癌癥的異常分子，如CTC和ctDNA，可作為MRD檢測靶標。目前MRD相關(guān)研究檢測的大多是ctDNA，主要是因為ctDNA蘊含的腫瘤信息更為豐富，而且技術(shù)也已經(jīng)較為成熟。

回到2017年，就有科學家在 《自然》 雜志發(fā)表了首個基于ctDNA的肺癌MRD研究數(shù)據(jù)。研究人員分析了24名接受手術(shù)切除的早期肺癌患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)ctDNA只有一名患者在復發(fā)前的外周血中未檢測到。然而，在所有沒有復發(fā)的患者中，只有一名患者檢測到了ctDNA的存在。

此后，越來越多的研究開始探討術(shù)后ctDNA與肺癌復發(fā)的關(guān)系，MRD的概念也逐漸深入人心。去年3月，

吳一龍教授組織專家團隊，發(fā)布了 《非小細胞肺癌分子殘留病灶專家共識》MRD的概念、技術(shù)要求和應用場景進行了深入闡述，為MRD檢測的標準化提供了基礎(chǔ)，也為其進一步發(fā)展指明了方向。

雖然MRD陽性患者的預后比MRD陰性患者差是我們的共識，但仍有一些問題需要回答。例如，以前的研究更多地集中在MRD陽性患者，MRD陰性、特別是多次檢測MRD持續(xù)陰性有什么臨床意義?MRD能指導輔助治療嗎?MRD在肺癌中的應用有什么局限性等。

為了回答上述問題，研究人員開展了這項研究，包括261例I-III期非小細胞肺癌患者，其中腺癌203例(77.8%)，鱗狀細胞癌33例(12.6%)，其他25例(9.6%)。IA期、IB期、II期和III期患者的數(shù)量分別為104例(39.8%)。幾乎所有患者均取術(shù)前外周血、手術(shù)組織、術(shù)后及隨訪外周血進行MRD檢測分析。

研究流程

目前，基于ctDNA的MRD檢測主要有兩大流派，一種是基于腫瘤組織的突變譜，在血液中進行個性化的追蹤，被稱為tumor-informed;另一種是不看腫瘤組織，直接在血液中尋找、鑒別出腫瘤來源的突變。

試想一下，已知壞人是誰，和不知道誰是壞人，分別在群眾中找，哪一種更難。前一種就相當于tumor-informed方法，已知目標，再去追蹤，難度會大大下降。但是腫瘤組織有異質(zhì)性，血液中可能會測出組織沒有測到的突變，特別是隨訪過程中腫瘤還有可能進化出新突變，tumor-naïve的方法優(yōu)勢就在這里。

為了兼顧兩個方法的優(yōu)點，吳一龍團隊采用tumor-informed與tumor-naïve相結(jié)合的研究策略。

具體來說組織檢測1.5Mb的基因panel，血液檢測0.55Mb的基因panel，對于組織來源的變異，熱點和非熱點變異分別需要2條和4條序列支持，并且顯著區(qū)別于背景噪音，則判讀為陽性;而對于非組織來源的變異，熱點和非熱點變異分別需要4條和8條序列支持，才判讀為變異陽性。檢測到至少一個變異陽性被定義為ctDNA陽性，也就是MRD陽性。

研究過程

研究人員按上述方法首先分析了術(shù)前血，組織中檢出的突變和未檢出的突變按不同的過濾條件在血液中進行追蹤。按理來說術(shù)前有瘤狀態(tài)，外周血應該是存在ctDNA才對。然而在261例術(shù)前血漿中，

只有95例(36.4%)檢出ctDNA陽性，中位突變豐度是0.71%。

在既往其他研究中也能觀察到類似的現(xiàn)象，即使是分期較晚的肺癌，也有一定比例患者的術(shù)前血測不到ctDNA[4]。這一方面是因為這些患者ctDNA釋放的非常少，很難檢測到(這些患者也被成為non-shedding腫瘤)，另一方面是檢測方法的靈敏度有限。

接下來研究者分析了術(shù)后MRD與復發(fā)的關(guān)系，在中位隨訪為19.7個月的時間里，術(shù)后1月內(nèi)(Landmark)MRD陰性的224例患者中，86.6%的患者沒有復發(fā)，而術(shù)后1月內(nèi)MRD陽性的21例患者中，81%的患者復發(fā)。

當納入每3-6個月動態(tài)MRD(Longitudinal)的數(shù)據(jù)后，MRD的預后性能顯著提升。術(shù)后MRD持續(xù)陰性的患者，96.7%沒有復發(fā)，研究人員認為這些患者可能獲得了治愈。

MRD陽性的患者復發(fā)率高達89.1%，并且相較于術(shù)后單點檢測，動態(tài)MRD陽性的患者數(shù)從21例提高到46例，靈敏度大大增加，86.4%的復發(fā)患者在動態(tài)監(jiān)測過程至少檢出一次MRD陽性。

術(shù)后與動態(tài)MRD與復發(fā)的關(guān)系

為了闡明MRD的時間動態(tài)變化，研究者對85例術(shù)后1月內(nèi)MRD陰性的II-III期患者，做了進一步分析。

其中有18例患者在隨訪過程中檢出MRD陽性，

陽性高峰時間在術(shù)后12-18個月，復發(fā)或MRD陽性風險最高時間為術(shù)后第18個月。這意味著MRD持續(xù)陰性維持到術(shù)后18個月，未來再發(fā)生復發(fā)的風險就非常低了。

MRD與復發(fā)的時間動態(tài)變化

值得一提的是，研究中有55例患者接受了包括化療、靶向治療和免疫治療在內(nèi)的輔助治療。這些患者在術(shù)后輔助治療前都檢測了MRD，其中10例為陽性。

與未接受輔助治療的術(shù)后MRD陽性患者相比，這10例患者從輔助治療獲得顯著的益處(P=0.022; HR=0.34)。然而，與未接受輔助治療的MRD陰性患者相比，45例接受了輔助治療的MRD陰性患者，無病生存期(DFS)并沒有改善，通過傾向性評分校正了基線患者特征后，患者仍沒有從輔助治療中獲益。

MRD與輔助治療預后的關(guān)系

研究人員對上述10例接受輔助治療的MRD陽性患者進行追蹤，發(fā)現(xiàn)其中5例在接受輔助治療后仍可檢出ctDNA，2例患者短暫ctDNA清除后，在后續(xù)隨訪中又測到ctDNA，只有3例患者輔助治療后ctDNA轉(zhuǎn)陰并一直維持。

這3例輔助治療后持續(xù)陰性的患者DFS最長，短暫清除和沒有清除的患者DFS沒有明顯差異，這提示ctDNA的動態(tài)變化可以反映輔助治療的療效，但單點的ctDNA清除意義有限。

總的來說，這個研究再一次有力地證明了MRD在肺癌中卓越的預后價值，初步提示了MRD對輔助治療的指導意義，強調(diào)了MRD持續(xù)陰性的價值，可以幫助我們找到潛在治愈的患者，從而避免過度治療。

研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)前血與術(shù)后血中分別有24%和25.4%的突變在組織中沒有檢測到，這提示了tumor-informed方法的局限，一塊組織并不能反映全貌。但不基于組織，沒有目標的尋找，難度很大，這對未來tumor-naïve分析方法的進一步優(yōu)化提出了需求。

MRD的臨床轉(zhuǎn)化需要經(jīng)過技術(shù)性能驗證、臨床預后驗證和臨床干預試驗3個階段，臨床預后驗證已經(jīng)相當確鑿了，目前有多項臨床干預試驗正在開展之中。

而就在今年5月，F(xiàn)DA發(fā)布了《ctDNA用于早期實體瘤藥物開發(fā)》的指南草案，鼓勵企業(yè)在藥物臨床試驗的過程中加入ctDNA-MRD的檢測分析，指出ctDNA除可用于檢測藥物靶點指導患者入組外，還可以檢測MRD找到真正需要治療的患者，并用于衡量治療響應，以及有望作為臨床試驗的早期終點。

不難看出，MRD有著廣闊的應用前景，將來或許會整合到現(xiàn)有的臨床路徑中，深刻的改變現(xiàn)有的臨床診療模式。不過MRD也面臨著困難和挑戰(zhàn)，最為突出的就是殘留腫瘤細胞釋放的ctDNA非常少，而現(xiàn)有檢測技術(shù)的靈敏度還不夠高。

我們希望在腫瘤細胞極少的時候就能檢測到，但現(xiàn)實是只有體內(nèi)腫瘤細胞累積到一定量時，現(xiàn)有的技術(shù)才有可能在外周血找到腫瘤的痕跡，這也是為什么動態(tài)監(jiān)測能測出更多的MRD陽性，因為隨著時間的推移，腫瘤不斷生長，釋放的ctDNA量逐漸增加，直到超過最低檢測限。

值得欣慰的是，在當前的檢測水平下，單點MRD陽性預測復發(fā)的性能已經(jīng)相當之高，而動態(tài)MRD檢測更是能幫我們找到潛在治愈的人群。

相信隨著MRD檢測技術(shù)的不斷打磨，臨床研究的不斷開展，我們對于MRD的美好愿景一定會照進現(xiàn)實。

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