▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯  

2024年伊始，《自然》雜志公布了本年度值得關(guān)注的七大技術(shù)，指出這些技術(shù)的進(jìn)展不僅預(yù)示著整個(gè)行業(yè)的轉(zhuǎn)型，而且有望徹底改革醫(yī)療保健行業(yè)，并推進(jìn)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的進(jìn)步。其中之一，便是由單細(xì)胞分析和空間組學(xué)技術(shù)結(jié)合強(qiáng)大的計(jì)算與人工智能，推動(dòng)生成的人類(lèi)細(xì)胞圖譜。

今日，“人類(lèi)細(xì)胞圖譜”（Human Cell Atlas，簡(jiǎn)稱HCA）聯(lián)盟在《自然》及一系列子刊中報(bào)告了首個(gè)HCA細(xì)胞草圖的重要進(jìn)展，以專(zhuān)題形式同時(shí)上線了40多篇同行評(píng)審論文，堪稱“重磅”！HCA聯(lián)盟指出，這些高度互補(bǔ)的研究論文代表了我們對(duì)人體的認(rèn)識(shí)有了一次里程碑式的飛躍。

▲人類(lèi)細(xì)胞圖譜專(zhuān)題登上了最新一期《自然》封面（圖片來(lái)源：Nature官網(wǎng)/Cover artwork: Claire Agosti (SayoStudio); concept: Ania Hupalowska）

國(guó)際合作創(chuàng)建“細(xì)胞地圖”

細(xì)胞是生命的基本單位，人體由37.2萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞組成，不同的細(xì)胞類(lèi)型有其獨(dú)特的功能。2016年，當(dāng)時(shí)任職于英國(guó)威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的細(xì)胞生物學(xué)家Sarah Teichmann博士和基因泰克（Genentech）公司的Aviv Regev博士共同發(fā)起了“人類(lèi)細(xì)胞圖譜“計(jì)劃，旨在為人體中的每種細(xì)胞類(lèi)型都建立一個(gè)生物學(xué)圖譜，作為了解人類(lèi)健康以及診斷、檢測(cè)和治療疾病的基礎(chǔ)。

目前，已有來(lái)自100多個(gè)國(guó)家地區(qū)的3600余名科學(xué)家參與HCA項(xiàng)目，合作描繪了來(lái)自10000多名捐獻(xiàn)者的1億多個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞圖譜。利用尖端的單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，研究人員揭示了單個(gè)細(xì)胞內(nèi)的20000個(gè)基因有哪些處于開(kāi)啟狀態(tài)，從而為每種細(xì)胞類(lèi)型創(chuàng)建獨(dú)一無(wú)二的“身份證”，并繪制細(xì)胞在器官和組織中的精確位置圖。

▲人體回腸樣本中的血管，免疫熒光染色以品紅色顯示內(nèi)皮細(xì)胞（以 CDH5 標(biāo)記），以青色顯示平滑肌細(xì)胞（以 ACTA2.1 標(biāo)記）（圖片來(lái)源：Ana-Maria Cujba）

此次新發(fā)表的論文專(zhuān)題重點(diǎn)介紹了3個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域的近期發(fā)現(xiàn)，包括新的數(shù)據(jù)集、新的分析工具以及對(duì)特定器官或系統(tǒng)的綜合分析，包括了骨骼的形成過(guò)程和關(guān)節(jié)炎的起源，大腦成熟過(guò)程中的變化，胎盤(pán)如何發(fā)育并為胚胎提供營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)，胸腺在出生前后的組織結(jié)構(gòu)變化，腸道和血管細(xì)胞的新?tīng)顟B(tài)，肺對(duì)呼吸道病毒的反應(yīng)，基因變異對(duì)疾病的影響，等等。這些圖譜包含了發(fā)育和老化等時(shí)間線索，不同組織結(jié)構(gòu)的空間信息，還有健康和疾病的不同狀態(tài)。更為關(guān)鍵的是，研究人員開(kāi)發(fā)了整合數(shù)據(jù)集的新方法，用于深入挖掘數(shù)據(jù)，獲得生物學(xué)和臨床洞見(jiàn)。

▲人類(lèi)細(xì)胞圖譜項(xiàng)目旨在繪制人類(lèi)器官和組織在整個(gè)生命過(guò)程中以及在健康和疾病中的“細(xì)胞地圖”（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

《自然》期刊強(qiáng)調(diào)，這些進(jìn)展將對(duì)未來(lái)產(chǎn)生諸多潛在影響，例如推動(dòng)我們從細(xì)胞多樣性的角度更好地理解個(gè)體對(duì)治療的不同反應(yīng)，從細(xì)胞水平上研究疾病的遺傳基礎(chǔ)，開(kāi)創(chuàng)精準(zhǔn)醫(yī)療的新時(shí)代。

過(guò)去幾年里，HCA已取得多項(xiàng)成果，這里有學(xué)術(shù)經(jīng)緯的相關(guān)報(bào)道：

第一份人類(lèi)骨骼發(fā)育圖譜

最新發(fā)表的論文合集中，一個(gè)重要的主題是在細(xì)胞層面繪制人體組織的發(fā)育圖譜。

例如在這篇《自然》論文中，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了首張人類(lèi)骨骼發(fā)育圖譜，繪制出了對(duì)顱骨和身體骨骼生長(zhǎng)至關(guān)重要的細(xì)胞類(lèi)型，揭示各個(gè)部位的骨骼如何形成、軟骨如何為身體骨架的發(fā)育提供支持、導(dǎo)致關(guān)節(jié)長(zhǎng)期疼痛的骨關(guān)節(jié)炎是怎么出現(xiàn)的。

例如，研究人員發(fā)現(xiàn)在早期骨細(xì)胞中激活的某些基因可能與成年后罹患髖關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。而早期軟骨細(xì)胞中的一些基因有修復(fù)軟骨的作用，它們與膝關(guān)節(jié)炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加更有關(guān)系。在大多數(shù)情況下，由于成年人無(wú)法生長(zhǎng)出新的細(xì)胞來(lái)修復(fù)受損的軟骨，因此膝關(guān)節(jié)磨損后只能進(jìn)行手術(shù)，而這些針對(duì)特定細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)將有助于開(kāi)發(fā)出培育骨骼和軟骨細(xì)胞的有效方法，在未來(lái)找到新的治療方法。

相關(guān)數(shù)據(jù)集還可以用于研究各種藥物在孕期使用時(shí)是否會(huì)影響骨骼生長(zhǎng)，哪些基因突變可能導(dǎo)致新生兒顱骨過(guò)早閉合從而限制大腦的生長(zhǎng)。

▲發(fā)育中的頭骨，其中藍(lán)色為軟骨，紫色為硬骨，可以看到顱骨的頂部沒(méi)有軟骨，即不需要軟骨就能單獨(dú)形成硬骨，與身體其他骨骼不同（圖片來(lái)源：A.Chédotal & R. Blain, Institut de la Vision, Paris & MeLiS/UCBL/ HCL, Lyon）

“這是一份獨(dú)一無(wú)二的骨骼圖譜，免費(fèi)公開(kāi)，為軟骨、硬骨和關(guān)節(jié)在妊娠頭三個(gè)月的發(fā)育提供了新線索，首次詳細(xì)介紹了相關(guān)的細(xì)胞和通路?！蹦壳叭温氂趧虼髮W(xué)干細(xì)胞研究所的Sarah Teichmann教授是這篇論文的共同通訊作者，她指出，“該圖集結(jié)合了尖端的空間技術(shù)和基因分析，可供全球研究界使用。這一詳細(xì)的骨骼發(fā)育時(shí)空?qǐng)D集與其他研究相協(xié)調(diào)，使整個(gè)人類(lèi)細(xì)胞圖集計(jì)劃向全面了解人體在發(fā)育、健康和疾病方面的情況又邁進(jìn)了一步?！?/p>

胃腸道與大腦類(lèi)器官圖譜

HCA項(xiàng)目有大量工作深入探討了特定的組織器官或生物學(xué)系統(tǒng)，并對(duì)可用數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，揭示疾病相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)。在此次的專(zhuān)題中，有兩篇論文分別對(duì)胃腸道與大腦類(lèi)器官的細(xì)胞圖譜進(jìn)行了全面更新，新圖譜揭示了更多此前未定義的細(xì)胞亞型，以及與特定疾病相關(guān)的分子標(biāo)志，這些結(jié)果為理解相關(guān)疾病以及帶來(lái)全新疾病治療思路。其中來(lái)自英國(guó)威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的科學(xué)家與合作者共同整合了25個(gè)胃腸道研究數(shù)據(jù)集，在此基礎(chǔ)上繪制出了包含超過(guò)160萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的圖譜，其中包括單細(xì)胞和空間組數(shù)據(jù)，這個(gè)圖譜能讓研究人員確定特定細(xì)胞所處的位置，以及與周?chē)h(huán)境的相互作用機(jī)制。這些數(shù)據(jù)來(lái)源既有健康胃腸道個(gè)體，也包括患有炎癥性腸病（IBD）、乳糜瀉、克羅恩病等各類(lèi)胃腸道疾病的患者，因此能在圖譜中比較不同群體中哪些細(xì)胞存在差異。研究重點(diǎn)關(guān)注了腸化生（metaplasia）現(xiàn)象，這是胃腸道內(nèi)一種成熟細(xì)胞被另一種細(xì)胞替代的過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)一些腸道炎癥性疾病患者中，干細(xì)胞起源的腸道上皮細(xì)胞化生與幽門(mén)中的細(xì)胞有著轉(zhuǎn)錄組相似性。過(guò)去研究認(rèn)為幽門(mén)化生與胃粘膜修復(fù)有關(guān)，但作者鑒定出了一種全新的幽門(mén)腺化生細(xì)胞（MUC6+ 化生細(xì)胞），研究將其稱為炎癥上皮細(xì)胞（INFLARE），這些化生細(xì)胞可以參與免疫細(xì)胞募集，包括T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，促進(jìn)炎癥的發(fā)生。▲研究構(gòu)建的全新圖譜有助于揭示胃腸道疾病的發(fā)生機(jī)制（圖片來(lái)源：參考資料[1]）INFLARE與其他參與炎癥的胃腸道細(xì)胞具有遺傳相似性，作者認(rèn)為IBD的炎癥進(jìn)一步導(dǎo)致了這些化生細(xì)胞的變化，進(jìn)而促進(jìn)更多炎癥發(fā)生的惡性循環(huán)。另外，論文還指出黏膜轉(zhuǎn)化為上皮細(xì)胞，會(huì)增加患胃癌和食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)在，腸道細(xì)胞圖譜的數(shù)據(jù)已經(jīng)全部公開(kāi)（gutcellatlas.org），可以供全球的研究者進(jìn)行分析與探索更多有關(guān)胃腸道疾病的秘密。此外，來(lái)自瑞士巴塞爾大學(xué)、蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院以及德國(guó)計(jì)算生物學(xué)研究所等多個(gè)單位的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)整合了來(lái)自人類(lèi)神經(jīng)類(lèi)器官的海量數(shù)據(jù)，這些類(lèi)器官是當(dāng)下用于研究人類(lèi)大腦發(fā)育、進(jìn)化和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要工具，但此前很難評(píng)估這些類(lèi)器官研究與真實(shí)大腦的覆蓋度，以及類(lèi)器官的變異和保真度。在新研究中，研究團(tuán)隊(duì)整合了涵蓋26種類(lèi)器官構(gòu)建流程，共36個(gè)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的數(shù)據(jù)集，構(gòu)建了一個(gè)人類(lèi)神經(jīng)類(lèi)器官細(xì)胞圖譜，其中包含超過(guò)170萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。同時(shí)，研究還構(gòu)建了一個(gè)分析管線，可以將類(lèi)器官圖譜與人腦發(fā)育圖譜進(jìn)行全面和定量分析。借助這個(gè)新圖譜，研究者可以對(duì)類(lèi)器官中的細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行注釋?zhuān)瑫r(shí)用來(lái)比較培養(yǎng)開(kāi)始的原代細(xì)胞與類(lèi)器官狀態(tài)下細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組相似程度。除此之外，圖譜還可以根據(jù)不同的對(duì)照隊(duì)列來(lái)注釋和比較不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型，從中尋找與特定疾病相關(guān)的基因和通路。研究發(fā)現(xiàn)不同的類(lèi)器官培養(yǎng)模式會(huì)帶來(lái)不同的結(jié)果，一種是通過(guò)形態(tài)因子的引導(dǎo)式培養(yǎng)，會(huì)讓類(lèi)器官朝特定腦區(qū)細(xì)胞強(qiáng)烈富集，但有些腦區(qū)也存在特殊，比如針對(duì)中腦的引導(dǎo)方案通常很難產(chǎn)生特異性的細(xì)胞類(lèi)型，這表明相關(guān)神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)研究使用的形態(tài)因子反應(yīng)不夠，需要重新組合形態(tài)因子的組合和使用時(shí)間；而非引導(dǎo)式培養(yǎng)則會(huì)讓類(lèi)器官中的細(xì)胞出現(xiàn)高度變異性，這對(duì)于研究大腦的演化和命運(yùn)決定事件有重要作用。

人工智能助力細(xì)胞分類(lèi)

在繪制人類(lèi)細(xì)胞圖譜的過(guò)中，由于技術(shù)不斷變化、實(shí)驗(yàn)之間存在差異，加上生物材料數(shù)量有限、數(shù)據(jù)稀缺且存在噪音、多種組學(xué)數(shù)據(jù)混雜等眾多因素，標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞識(shí)別與分類(lèi)始終是一道難題。人工智能技術(shù)的高速發(fā)展為科學(xué)家們提供了新的機(jī)遇。在本次專(zhuān)題中，一系列論文展示了機(jī)器學(xué)習(xí)算法在細(xì)胞識(shí)別與分類(lèi)、解決細(xì)胞注釋問(wèn)題中的重要應(yīng)用。

在其中一項(xiàng)《自然》研究中，來(lái)自基因泰克公司的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一款名為SCimilarity的度量學(xué)習(xí)框架，為全身細(xì)胞的識(shí)別以及相似性查詢提供了新方法。RNA測(cè)序已經(jīng)為我們提供了海量的細(xì)胞狀態(tài)數(shù)據(jù)，但要想從這些數(shù)據(jù)中檢索找到相似的細(xì)胞圖譜，仍然是一項(xiàng)難以完成的任務(wù)。為了更充分地利用單細(xì)胞圖譜，首先需要建立起描述細(xì)胞狀態(tài)的模型，找到細(xì)胞相似性的度量方式。在研究團(tuán)隊(duì)看來(lái)，解決方案就在現(xiàn)有的機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用中。機(jī)器學(xué)習(xí)在進(jìn)行圖像處理時(shí)，會(huì)使用“反向圖像搜索”的度量學(xué)習(xí)模型。例如，通過(guò)訓(xùn)練比較數(shù)據(jù)集中的不同面龐照片后，模型可以在數(shù)據(jù)集之外找到同一個(gè)人的其他照片?；谙嗨频乃悸罚攘繉W(xué)習(xí)也可以使用經(jīng)過(guò)注釋的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練模型，從而用于比較細(xì)胞之間的相似性。為此，作者開(kāi)發(fā)了可以快速查詢數(shù)千萬(wàn)個(gè)細(xì)胞圖譜的SCimilarity模型。利用這款工具，研究團(tuán)隊(duì)從超過(guò)2000萬(wàn)個(gè)細(xì)胞圖譜中查找出了間質(zhì)性肺病的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞圖譜，并且在其他纖維化疾病和組織中找到相似的細(xì)胞圖譜，驗(yàn)證了方法的有效性。由此，研究填補(bǔ)了現(xiàn)有方法在單細(xì)胞圖譜跨研究整合和比較中的空白，為跨器官、系統(tǒng)和條件的可擴(kuò)展細(xì)胞搜索提供了強(qiáng)大的框架。此外，兩項(xiàng)發(fā)表于《自然》子刊的研究解決了細(xì)胞注釋?zhuān)锤鶕?jù)細(xì)胞屬性進(jìn)行細(xì)胞分類(lèi)的長(zhǎng)期挑戰(zhàn)。其中一項(xiàng)《自然-遺傳性》研究開(kāi)發(fā)了一種用于對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分類(lèi)的模型——popV。在單細(xì)胞測(cè)序分析中，細(xì)胞的分類(lèi)是一個(gè)關(guān)鍵步驟?，F(xiàn)有的工具可將細(xì)胞類(lèi)型標(biāo)簽從注釋的圖譜轉(zhuǎn)移到未注釋的數(shù)據(jù)集中，但這樣的分類(lèi)預(yù)測(cè)方式也存在問(wèn)題，那就是難以估計(jì)最終標(biāo)簽的不確定性。最新研究開(kāi)發(fā)的popV 模型是一個(gè)集成模型，即結(jié)合了現(xiàn)有模型的分類(lèi)預(yù)測(cè)。該工具可以同時(shí)生成細(xì)胞類(lèi)型的標(biāo)簽和不確定性分?jǐn)?shù)，由此增強(qiáng)了結(jié)果的可解釋性，并且簡(jiǎn)化了注釋過(guò)程，為未來(lái)的研究提出了強(qiáng)有力的模型。另一篇《自然-通訊》論文介紹了全新的深度學(xué)習(xí)模型scTab，該模型可利用單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)注釋各種組織中的細(xì)胞類(lèi)型。研究團(tuán)隊(duì)引入了一種用于單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果的數(shù)據(jù)增強(qiáng)方法，能夠克服傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)在處理大規(guī)模數(shù)據(jù)集方面的局限性，實(shí)現(xiàn)了對(duì)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的擴(kuò)增，從而能夠在組織中進(jìn)行推廣。研究指出，scTab將有助于促進(jìn)細(xì)胞標(biāo)簽，以及細(xì)胞類(lèi)型命名的標(biāo)準(zhǔn)化。

HCA聯(lián)盟在其官方網(wǎng)站指出，此次發(fā)布的研究進(jìn)展為建立完整的人類(lèi)細(xì)胞圖譜奠定了重要基礎(chǔ)，展示了已有的大規(guī)模開(kāi)放數(shù)據(jù)，并強(qiáng)調(diào)了迄今為止取得的方法學(xué)進(jìn)展、生物學(xué)和臨床洞見(jiàn)。

參考資料：

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[5] Amanda Oliver et al., Single-cell integration reveals metaplasia in inflammatory gut diseases. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07571-1

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[9] Fischer, F., Fischer, D.S., Mukhin, R. et al. scTab: Scaling cross-tissue single-cell annotation models. Nat Commun 15, 6611 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-51059-5

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免責(zé)聲明：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)專(zhuān)注介紹全球生物醫(yī)藥健康研究進(jìn)展。本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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