今天，復(fù)旦團隊在 Cell 發(fā)表了題為 Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults 的研究，公布了團隊全面繪制的人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，揭示了血漿蛋白在疾病診斷、預(yù)測和治療中的潛在應(yīng)用價值。

圖源：Cell

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰、毛穎團隊聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒、馮建峰團隊，敏銳覺察到蛋白質(zhì)組學(xué)研究對阿爾茨海默病（AD）預(yù)防、診斷和治療的意義，先后通過血漿及腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了 AD 診斷生物標(biāo)志物，聯(lián)合診斷精度高達 98.7%。

在前期蛋白質(zhì)組學(xué)研究的基礎(chǔ)上，團隊發(fā)現(xiàn)，尚缺乏全面的健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，這引出了許多尚未解決的問題。例如：

● 前期所發(fā)現(xiàn)的 AD 相關(guān)蛋白質(zhì)是否特異性地與 AD 相關(guān)，抑或同時與其他疾病有關(guān)聯(lián)？

● 這些蛋白對理解疾病的病理生理機制有何貢獻，是否能夠促進對人類疾病的生物學(xué)分類？

● 血漿蛋白對人類疾病的預(yù)測診斷效能如何，是否能作為疾病的潛在治療靶點？

回答這些問題是極大的挑戰(zhàn)。

全面繪制健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜

研究團隊通過深入分析 53,026 名個體的血漿蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，跨越了 14.8 年的中位隨訪期，建立了全面的蛋白質(zhì)組圖譜。

該圖譜涵蓋了 2,920 種血漿蛋白質(zhì)與 406 種既往患病、660 種隨訪新發(fā)疾病以及 986 種健康相關(guān)特征，揭示了 168,100 個蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)和 554,488 個蛋白質(zhì)-表型關(guān)聯(lián)。

研究中，團隊發(fā)現(xiàn)超過 650 種蛋白質(zhì)與至少 50 種疾病存在聯(lián)系，而超過 1000 種蛋白質(zhì)表現(xiàn)出性別和年齡的異質(zhì)性，這些發(fā)現(xiàn)深化了對疾病間共享和特異分子機制的理解，揭示了不同人群在疾病易感性上的差異，為精準診療提供了科學(xué)依據(jù)。

人類健康與疾病血漿蛋白質(zhì)組圖譜，圖源：該論文

研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)相關(guān)通路在絕大部分疾病中富集，強調(diào)了炎癥在人類健康中的重要作用。此外，團隊對不同疾病之間的生物學(xué)通路的比較完善了對疾病病理生理學(xué)相似性和異質(zhì)性的理解。

此外，團隊還進一步揭示了該亞群的特征性生物學(xué)功能，將生物學(xué)上相關(guān)的疾病聯(lián)系在一起，有助于解釋為何患者身上會同時出現(xiàn)看似不相關(guān)的癥狀，并進一步加深對機制的理解和提高治療的有效性。

人工智能助力全疾病譜預(yù)測/診斷

為了精準評估血漿蛋白質(zhì)組學(xué)在疾病預(yù)測和診斷中的臨床價值，團隊利用機器學(xué)習(xí)等人工智能大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，識別出了具有潛在診斷和預(yù)測價值的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)基于蛋白質(zhì)的模型在 183 種疾病中的 AUC 值超過 0.80，明顯優(yōu)于基于人口統(tǒng)計學(xué)的模型，將有助于提高疾病的早期診斷率。

值得一提的是，GDF15 被發(fā)現(xiàn)是預(yù)測和診斷多種疾病的關(guān)鍵蛋白，其在對 200 種疾病的預(yù)測中的重要度均排名第一，這表明 GDF15 在疾病的早期識別和風(fēng)險評估中具有重要作用，可能成為一個重要的生物標(biāo)志物。

蛋白質(zhì)在疾病預(yù)測和診斷中的性能（A～B.血漿蛋白、人口統(tǒng)計學(xué)及綜合模型預(yù)測[A]和診斷[B]疾病的 AUC 值；C～D.蛋白質(zhì)在疾病預(yù)測[C]和診斷[D]中的重要度排序），圖源：該論文

致謝：本文經(jīng) 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師 郁金泰教授 專業(yè)審核

研究團隊分享

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授強調(diào)：「本研究全面繪制了人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，系統(tǒng)研究了人類疾病和健康相關(guān)蛋白，發(fā)現(xiàn)了一系列老年癡呆、帕金森、腫瘤和心腦血管疾病等重大疾病早期預(yù)測和診斷的蛋白生物標(biāo)志物。研究構(gòu)建了開放可獲取的蛋白資源數(shù)據(jù)庫，供廣大科研人員使用，這將加速疾病早期預(yù)測、精準診斷、生物標(biāo)志物挖掘及相關(guān)藥物研發(fā)，從而推進精準醫(yī)學(xué)的進步。」

復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院尤佳青年研究員指出：「正是借助人工智能技術(shù)，研究團隊得以在五萬余人的海量高通量測序蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)中深度挖掘，精準捕捉到與人類健康和疾病相關(guān)的關(guān)鍵蛋白信息。這一發(fā)現(xiàn)為進一步深入開展蛋白質(zhì)臨床研究奠定了堅實的理論基礎(chǔ)?！?/p>

針對未來研究方向，復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒研究員表示：「未來我們將進一步整合遺傳組學(xué)，代謝組學(xué)、影像組學(xué)等人類多組學(xué)生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)，構(gòu)建全維度智能大模型，實現(xiàn)對疾病發(fā)生發(fā)展更精準的預(yù)測。另一方面，我們將基于目前圖譜發(fā)現(xiàn)，加速藥物開發(fā)進程?！?/p>

參考論文：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.045

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