1月8日，美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院刊》發(fā)表了南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任醫(yī)師張惠杰團(tuán)隊(duì)的原創(chuàng)性研究成果。該研究成果為緩解肥胖高熱量狀態(tài)、改善代謝狀態(tài)提供了新的思路和策略。

肥胖發(fā)生的本質(zhì)是能量攝入與消耗的失衡。棕色脂肪組織因其含有大量線粒體而具有產(chǎn)熱作用，是適應(yīng)性產(chǎn)熱的主要場(chǎng)所，在哺乳動(dòng)物的全身能量平衡和燃料代謝中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，棕色脂肪組織產(chǎn)熱調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚，諸多調(diào)控棕色脂肪組織活性的因素被忽視以致仍未得到充分探索。

白介素6（IL-6）細(xì)胞因子家族是一組在各種生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)，此前研究表明，該家族的一些成員參與體重減輕和能量消耗，但目前的研究提示這些成員主要是通過(guò)抑制攝食而發(fā)揮減輕體重或改善代謝的作用，IL-6細(xì)胞因子家族是否可以直接靶向棕色脂肪組織來(lái)調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和能量代謝尚不清楚。

為了鑒定棕色脂肪組織中能夠調(diào)控產(chǎn)熱的IL-6家族成員，研究人員首先對(duì)急性冷刺激的C57BL/6小鼠棕色脂肪組織進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)IL-6家族成員心肌營(yíng)養(yǎng)素樣細(xì)胞因子1（CLCF1）表達(dá)顯著下調(diào)。CLCF1在腫瘤發(fā)生過(guò)程中可通過(guò)與睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體結(jié)合來(lái)促進(jìn)gp130和白血病抑制因子受體的募集和磷酸化CLCF1基因突變還會(huì)導(dǎo)致體溫失調(diào)的冷誘發(fā)出汗綜合征。然而，CLCF1在能量穩(wěn)態(tài)中的作用仍不清楚。

研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)熱激活時(shí)CLCF1表達(dá)顯著下調(diào)，而肥胖則可誘導(dǎo)棕色脂肪組織中CLCF1表達(dá)上調(diào)。為了深入探究CLCF1對(duì)棕色脂肪組織產(chǎn)熱的調(diào)控作用與機(jī)制，研究人員首先利用CLCF1過(guò)表達(dá)腺病毒對(duì)小鼠棕色脂肪組織進(jìn)行原位注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CLCF1的過(guò)表達(dá)極大地?fù)p害了棕色脂肪組織的產(chǎn)熱能力并降低了小鼠的代謝率。接下來(lái)，研究人員進(jìn)一步構(gòu)建了棕色脂肪細(xì)胞特異性敲除CLCF1的小鼠（Clcf1BTKO），發(fā)現(xiàn)在熱中性和寒冷條件下，該小鼠相比于對(duì)照小鼠具有更高的體溫和代謝率，棕色脂肪組織具有更多的多房脂肪細(xì)胞和線粒體含量。

此外，通過(guò)高脂飲食誘導(dǎo)肥胖發(fā)現(xiàn)，棕色脂肪組織中CLCF1的敲除顯著提高了小鼠的能量消耗，減輕體重增長(zhǎng)，并改善了受損的葡萄糖和脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)。機(jī)制上，研究人員通過(guò)對(duì)Clcf1BTKO小鼠棕色脂肪組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，腺苷酸環(huán)化酶3（ADCY3）是CLCF1下游靶基因，進(jìn)一步聯(lián)合急性冷刺激棕色脂肪組織轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)CLCF1敲除顯著激活棕色脂肪組織中PERK-ATF4信號(hào)通路。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CLCF1通過(guò)抑制PERK-ATF4信號(hào)軸，進(jìn)而抑制ADCY3的轉(zhuǎn)錄活性，然后進(jìn)一步地抑制了PKA底物磷酸化，從而損害棕色脂肪組織產(chǎn)熱作用。（來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào) 朱漢斌）

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2310711121

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網(wǎng)址: 新研究為緩解肥胖提供新策略—論文—科學(xué)網(wǎng) http://m.u1s5d6.cn/newsview218750.html