每年的 5 月 11 日是世界衛(wèi)生組織確立的「世界防治肥胖日」，肥胖已成為困擾現(xiàn)代人的一種疾病，既影響外型美觀，又增加了患 2 型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、癌癥等多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，給身體健康帶來了巨大的威脅。

隨著人們生活節(jié)奏加快、飲食搭配不均衡及生活作息不規(guī)律等各種因素阻礙，根治肥胖、降低人口肥胖率并非易事，而如何安全、高效地治療肥胖一直是科學(xué)家們關(guān)注的問題。

2022 年 12 月 1 日，哥倫比亞大學(xué)強(qiáng)力教授團(tuán)隊(duì)與 Kam Leong 教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在 Nature Nanotechnology 雜志發(fā)表研究論文 Selective targeting of visceral adiposity by polycation nanomedicine，該研究開發(fā)了一種正電荷納米材料，可以特異性地靶向內(nèi)臟脂肪，并關(guān)閉脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)儲(chǔ)存程序，肥胖小鼠的體重在治療 6 周后減輕了 20%。

這是一種從未有人用于治療肥胖的技術(shù)。研究中使用的納米材料通過陽離子電荷重塑脂肪，而不是像吸脂手術(shù)一樣破壞脂肪，這種新穎的策略將讓減脂變得更加更健康、安全。

圖 1：來源 Nature Nanotechnology

研究?jī)?nèi)容

根據(jù)分布部位的不同，脂肪主要分為兩種：皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪。皮下脂肪分布在身體各個(gè)部位的皮膚下，形成雙下巴、手臂脂肪等；內(nèi)臟脂肪圍繞胃、肝臟和腸等內(nèi)部組織，內(nèi)臟脂肪過多會(huì)導(dǎo)致大肚子的產(chǎn)生，過多的內(nèi)臟脂肪與多種疾病的發(fā)生更密切相關(guān)。然而，目前對(duì)皮下脂肪的治療，如吸脂術(shù)，是具有侵入性和破壞性的，且迄今為止還沒有特異性消除內(nèi)臟脂肪的方法。

研究者們發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中含有大量的帶負(fù)電的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）來保持脂肪細(xì)胞的生長狀態(tài)。他們認(rèn)為這種帶負(fù)電荷的 ECM 網(wǎng)絡(luò)可能為帶正電荷的分子提供某種高速公路系統(tǒng)。

因此，他們采用了一種帶正電荷的納米材料——第 3 代 PAMAM（P-G3），并將其注射到肥胖小鼠體內(nèi)。利用脂肪組織中的高陰離子 ECM，研究者測(cè)試了 P-G3 是否可以與脂肪組織結(jié)合，他們發(fā)現(xiàn)從內(nèi)臟附睪白色脂肪組織（eWAT）和腹股溝皮下白色脂肪組織（iWAT）中分離出的 ECM 顯示，P-G3 迅速擴(kuò)散并且選擇性分布在白色脂肪組織中。

圖 2：來源 Nature Nanotechnology

令人驚喜的是，通過觀察注射了 P-G3 的肥胖小鼠的生長情況，發(fā)現(xiàn)注射 P-G3 幾乎完全控制了高脂飲食喂養(yǎng)時(shí)小鼠體重的急劇增加，并使肥胖小鼠的體重在治療 6 周后減輕了 20%。

此外，體外脂肪形成模型和單細(xì)胞 RNA 測(cè)序顯示，P-G3 促進(jìn)脂肪細(xì)胞發(fā)育過程中的脂肪細(xì)胞脂質(zhì)合成和儲(chǔ)存分離，生成具有正常功能但抑制肥大生長的脂肪細(xì)胞。而且，P-G3 促進(jìn)氧化磷酸化、PPAR 和 PPARα/RXRα 信號(hào)通路，但下調(diào)營養(yǎng)感知、mTOR、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）、sirtuin 信號(hào)通路和炎癥通路。

最重要的是，這種抗肥胖作用不是由減少食物攝入量、腸道吸收引起的，而是完全是通過抑制脂肪量而導(dǎo)致的。

作為一種陽離子物質(zhì)，P-G3 可以特異性靶向帶負(fù)電荷的脂肪組織，并對(duì)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生一種有趣的作用：P-G3 抑制了「過載」脂肪細(xì)胞中不健康的脂質(zhì)儲(chǔ)存，并有助于新的脂肪細(xì)胞的形成，使得肥胖小鼠擁有更多代謝健康的、年輕的、小的脂肪細(xì)胞。

「使用 P-G3，脂肪細(xì)胞仍然可以是脂肪細(xì)胞，但它們不能長大，」研究人員 Leong 教授說，「我們的研究強(qiáng)調(diào)了一種治療內(nèi)臟肥胖的意想不到的策略，并提出了探索陽離子納米材料治療代謝疾病的新方向。」

圖 3：來源 Nature Nanotechnology

值得一提的是，該研究團(tuán)隊(duì)于 2022 年 11 月 28 日在 Biomaterials 雜志還發(fā)表了一則「姐妹篇」研究論文 Polycationic PAMAM ameliorates obesity-associated chronic inflammation and focal adiposity。這項(xiàng)研究重點(diǎn)關(guān)注了皮下脂肪以及與肥胖相關(guān)的慢性炎癥。研究人員利用臨床常用的人血清白蛋白（HSA）為負(fù)載，構(gòu)建了 HSA-PG3 緩釋納米材料，以獲得持續(xù)性的釋放。

圖 4：來源 Biomaterials

像注射肉毒桿菌毒素一樣，HSA-PG3 可以局部注射到特定的皮下脂肪中，并且非常有效地減少局部脂肪。這一局部減肥效果同樣是以局部脂肪組織健康重構(gòu)為基礎(chǔ)，而非破壞脂肪組織獲得的。兩項(xiàng)研究結(jié)果互為補(bǔ)充，相得益彰。

圖 5：來源 Biomaterials

「我們非常興奮地發(fā)現(xiàn)陽離子電荷是靶向脂肪組織的秘密，」該研究的通訊作者強(qiáng)力教授說，「現(xiàn)在，我們可以在任何我們想要的地方，以安全的方式收縮脂肪，而不會(huì)破壞脂肪細(xì)胞。這是治療肥胖癥的重大進(jìn)步?！?/p>

研究人員現(xiàn)在正在將 P-G3 設(shè)計(jì)成各種衍生物，以提高功效、安全性和特異性，并正在申請(qǐng)相關(guān)專利。

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