3 月 6 日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院在異種移植領(lǐng)域再次取得重大突破。在中國(guó)科學(xué)院竇科峰院士指導(dǎo)下，西京醫(yī)院泌尿外科秦衛(wèi)軍主任團(tuán)隊(duì)及全院二十余個(gè)學(xué)科專(zhuān)家組成的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，將一個(gè)多基因編輯豬的腎臟，移植到一位終末期腎病患者體內(nèi)。

此次手術(shù)由我國(guó)科學(xué)家獨(dú)立自主實(shí)施。根據(jù)查新報(bào)告，該例豬腎移植病例為亞洲首例、全球第五例。

丁香園特別邀請(qǐng)到空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院異種移植團(tuán)隊(duì)，共同探討并分享本次移植手術(shù)的思路與意義。

時(shí)隔 2 月的重大突破

去年，團(tuán)隊(duì)曾成功實(shí)施了國(guó)際首例基因編輯豬-腦死亡受者異種肝移植，并登上 Nature 首頁(yè)報(bào)道，引發(fā)國(guó)際廣泛關(guān)注。（點(diǎn)擊查看往期文章：西京醫(yī)院再創(chuàng)突破！這個(gè)領(lǐng)域有了中國(guó)方案｜對(duì)話研究團(tuán)隊(duì)）

圖源：Nature News

今年 1 月 7 日，西京醫(yī)院肝膽外科竇科峰院士、陶開(kāi)山教授主刀領(lǐng)銜，多位專(zhuān)家通力合作進(jìn)行了基因編輯豬—異種原位全肝移植手術(shù)。術(shù)中開(kāi)放移植豬肝血流后，患者的肝臟血流灌注良好，隨即產(chǎn)生膽汁。術(shù)后當(dāng)天，患者循環(huán)等基礎(chǔ)生命體征平穩(wěn)，肝功能等多項(xiàng)指標(biāo)逐步趨于平穩(wěn)，標(biāo)志著手術(shù)取得成功。（點(diǎn)擊查看往期內(nèi)容：全球首例！中國(guó)院士團(tuán)隊(duì)完成豬肝移植，與上次有何不同？）

竇科峰院士表示，該手術(shù)首次嘗試切除受者自身肝臟，利用豬肝替換人肝，觀察移植肝功能和患者生命體征變化，在國(guó)際上尚屬首次。

此前既往的研究和手術(shù)的對(duì)象均為經(jīng)過(guò)醫(yī)院全力搶救、多次評(píng)估均認(rèn)證為腦死亡患者。團(tuán)隊(duì)尚未對(duì)非腦死亡患者進(jìn)行異種器官移植手術(shù)的相關(guān)研究。

時(shí)隔 2 個(gè)月，在今年的 3 月 6 日，團(tuán)隊(duì)首次嘗試對(duì)非腦死亡患者開(kāi)展基因編輯豬—異種腎移植手術(shù)。該例手術(shù)是全球范圍內(nèi)第 5 例豬腎移植的手術(shù)，同時(shí)也是亞洲首例。

該例手術(shù)患者為一名 69 歲的老年女性，既往嚴(yán)重高血壓及糖尿病史，口服藥物治療 30 余年，8 年前診斷為慢性腎功能不全尿毒癥期，因?yàn)殚L(zhǎng)期透析導(dǎo)致了并發(fā)癥，3 年前患者發(fā)生腦梗后又繼發(fā)了心梗。

秦衛(wèi)軍主任表示，我國(guó)目前約有 1.3 億慢性腎病患者，其中終末期腎病患者數(shù)量龐大且呈逐年上升趨勢(shì)。每年新增大量終末期腎病患者靠透析維持生命，腎移植是治愈終末期腎病的唯一有效方法。但器官短缺的現(xiàn)狀，導(dǎo)致許多患者在漫長(zhǎng)等待中病情惡化，甚至失去生命。

擺在患者面前的也只有最后一條路——換腎。

然而，此前研究團(tuán)隊(duì)雖然成功進(jìn)行了基因編輯豬-腦死亡患者的原位全肝移植和腎臟移植，但腦死亡患者由于其特殊的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、免疫狀態(tài)及生理?xiàng)l件，并不能完全反映正常人的病理生理過(guò)程。

因此在進(jìn)行腦死亡相關(guān)研究時(shí)，在條件允許時(shí)可以進(jìn)行終末期腎病患者的研究，分析本例患者為腎移植高致敏患者，加之患者本身基礎(chǔ)疾病多、身體條件差，如果等待同種腎源移植基本上等同于遙遙無(wú)期。

患者家屬接受采訪

圖源：治療團(tuán)隊(duì)提供

在征得患者和家屬充分信任和支持后，團(tuán)隊(duì)在結(jié)合既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及腦死亡受體異種腎移植的研究基礎(chǔ)上，嘗試進(jìn)行突破性探索。

歷過(guò)學(xué)術(shù)委員會(huì)、醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)、器官移植委員會(huì)、動(dòng)物委員會(huì)等多層面嚴(yán)格論證審核。并邀請(qǐng)國(guó)際知名異種移植倫理專(zhuān)家指導(dǎo)論證。團(tuán)隊(duì)從科學(xué)價(jià)值、倫理道德、技術(shù)可行性等多維度進(jìn)行考量。

圖源：治療團(tuán)隊(duì)提供

最終，20 余個(gè)科室專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)通力合作，為患者進(jìn)行了基因編輯豬—異種腎移植手術(shù)。

竇科峰院士，泌尿外科馬帥軍副教授，韓士超副教授修整腎臟

圖源：治療團(tuán)隊(duì)提供

血管吻合完畢，開(kāi)放血流后，移植腎臟顏色變紅潤(rùn)、質(zhì)地良好，隨即產(chǎn)生尿液。超聲顯示腎臟血流灌注良好，未發(fā)生超急性排斥反應(yīng)。

截至發(fā)稿前，患者已進(jìn)入移植術(shù)后第 7 天，患者生命體征平穩(wěn)，移植腎功能良好，患者可自主排尿，24 小時(shí)尿量最高達(dá)到 5468ml，血肌酐術(shù)后第三天已降至正常水平，由術(shù)前的 706μmol/L 已降至 90μmol/L，尿素由術(shù)前的 23.91mmol/L 降至 10.01mmol/L，標(biāo)志著手術(shù)取得初步成功。

豬腎走上臨床還有多遠(yuǎn)？

截至目前，全球范圍內(nèi)共 5 例活體豬腎移植病例中，第一例在移植后的 51 天因「心臟意外事件」去世，第二例在移植后的 47 天因腎臟衰竭取出移植腎臟，第三例截至目前已生存超過(guò) 3 個(gè)月，第四例移植后生存超過(guò) 1 個(gè)月。

秦衛(wèi)軍主任表示，異種移植手術(shù)的難點(diǎn)主要在于血管吻合難度大，豬腎動(dòng)脈和靜脈血管較薄，口徑相較于人來(lái)說(shuō)更細(xì)，尤其是豬腎靜脈菲薄，增加了血管吻合的難度。其次豬供腎切取時(shí)由于解剖結(jié)構(gòu)的差異，也加大了手術(shù)難度。

「目前異種移植手術(shù)的卡點(diǎn)主要在術(shù)后患者管理上。由于目前抗體介導(dǎo)排斥仍是異種移植失敗的主要原因，所以患者免疫抑制方案的制定以及免疫狀態(tài)的監(jiān)測(cè)顯得尤為重要?！骨匦l(wèi)軍主任補(bǔ)充道。

此外，移植后的病人還面臨著許多風(fēng)險(xiǎn)，如感染風(fēng)險(xiǎn)、凝血風(fēng)險(xiǎn)等。

面對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)，需對(duì)患者采取嚴(yán)格隔離護(hù)理，定期檢測(cè)感染相關(guān)病原體，及時(shí)調(diào)整抗感染方案。此外，患者術(shù)后需持續(xù)使用抗凝藥物（如低分子肝素），并監(jiān)測(cè) D-二聚體、血小板等凝血指標(biāo)。

患者術(shù)后復(fù)健

圖源：治療團(tuán)隊(duì)提供

秦衛(wèi)軍主任還表示，「無(wú)論是感染風(fēng)險(xiǎn)、凝血風(fēng)險(xiǎn)，其根源還是在于排斥反應(yīng)，尤其是抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)。」

為此，治療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了充分的預(yù)案。首先是排斥反應(yīng)預(yù)防與檢測(cè)，通過(guò)新型免疫抑制藥物如 C5 抑制劑、CD38 單抗、IL-6 抑制劑等的應(yīng)用預(yù)防和治療排斥反應(yīng)；通過(guò)臨床指標(biāo)檢測(cè)，淋巴毒水平，cfDNA 水平，結(jié)合定期活檢評(píng)估，來(lái)動(dòng)態(tài)調(diào)整免疫抑制方案。

移植后患者能夠達(dá)到長(zhǎng)期存活、腎功能穩(wěn)定、在可接受范圍內(nèi)的排斥、無(wú)嚴(yán)重感染或凝血功能障礙，可以考慮移植治療長(zhǎng)期有效。

秦衛(wèi)軍主任認(rèn)為，異種器官移植真正走向臨床前，還有一些問(wèn)題丞待解決。

「在免疫耐受方面，需要繼續(xù)攻關(guān)開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)的基因編輯策略；還需探索評(píng)估免疫排斥的新型監(jiān)測(cè)手段；同時(shí)建立長(zhǎng)期的感染監(jiān)測(cè)體系；而倫理法規(guī)方面，目前還缺少全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的異種移植指南，來(lái)平衡公共健康與個(gè)人權(quán)益?！?/p>

未來(lái)在異種移植領(lǐng)域，西京醫(yī)院治療團(tuán)隊(duì)還會(huì)持續(xù)優(yōu)化基因編輯模式，探索多基因協(xié)同敲除和轉(zhuǎn)入。同時(shí)開(kāi)發(fā)個(gè)體化免疫抑制用藥方案，尤其是開(kāi)發(fā)新型免疫抑制藥物，打破國(guó)外壟斷。同時(shí)積累豐富的臨床數(shù)據(jù)，評(píng)估排斥反應(yīng)和器官功能衰退規(guī)律。

此外，團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步探索多器官聯(lián)合移植，嘗試胸腺-腎臟聯(lián)合移植，誘導(dǎo)免疫耐受等新的移植方案。

豬器官到人異種活體移植情況梳理

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題圖、插圖來(lái)源：空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院提供

策劃：ZJUN｜監(jiān)制：z_popeye

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