豬腎移植，終于開展臨床試驗了？

2 月 4 日，美國生物科技公司 United Therapeutics 宣布，美國 FDA 已批準其啟動一項檢驗該公司異種腎臟 UKidney 移植的臨床研究，該研究首次對異種器官進行人體臨床試驗，United Therapeutics 公司預計該試驗中的首例異種移植將于 2025 年中進行。[1]

圖源：United Therapeutics

該研究初步將招募 6 名終末期腎?。‥SRD）患者，隨后擴展至最多 50 名參與者，而移植腎源則來自經(jīng)過 10 種基因編輯的供體豬。

這項首次人體臨床研究旨在評估 UKidney 在兩類參與者中的安全性和有效性，包括：

● 因醫(yī)學原因被評估為不適合進行常規(guī)同種異體腎臟移植的 ESRD 患者。

● 已列入腎臟移植等待名單，但在五年內(nèi)更可能死亡或未能接受已故捐贈者腎臟移植的 ESRD 患者。

那些豬腎移植患者現(xiàn)在怎樣了？

本次試驗獲批為豬腎移植首次公開的臨床人體實驗研究，既往關于豬器官移植的報道均屬于個例報道。

2024 年 3 月 16 日，美國麻省總醫(yī)院移植中心完成了開創(chuàng)性手術，患者 Rick Slayman 成為全球首例接受豬腎活體移植的患者。

據(jù)悉，Rick Slayman 時年 62 歲，同時患有腎衰竭、2 型糖尿病和高血壓。他在七年前開始接受透析，2018 年進行過腎臟移植手術。但在移植手術一年后，移植的腎臟開始出現(xiàn)衰竭跡象。在腎源極度緊張的情況下， 經(jīng)過 FDA 「同情使用計劃（compassionate use）」同意，醫(yī)生團隊和患者最終決定進行豬腎移植的嘗試。

2024 年 4 月 3 日，患者出院。同年 5 月 11 日，美國麻省總醫(yī)院發(fā)布聲明：全球首位接受轉(zhuǎn)基因豬腎移植的患者在手術兩個月后死亡。

圖源：醫(yī)院聲明

2024 年 4 月 24 日，紐約大學朗格尼醫(yī)學中心移植研究所團隊完成全球第二位豬腎移植手術（點擊查看往期文章：全球首例！54 歲患者豬腎活體移植成功，同時植入心臟泵）。

患者 Lisa Pisano 時年 54 歲，同時患有嚴重的心力衰竭、終末期腎病和多種慢性疾病，需要進行常規(guī)透析。

收治該患者的紐約大學朗格尼醫(yī)學中心移植研究所所長羅伯特·蒙哥馬利（Robert Montgomery）認為，該患者在透析期間并不適合使用心臟泵；但患者同時患心臟病，又讓她無法進行傳統(tǒng)的腎臟移植。

經(jīng)過研究，治療團隊提出進行機械心臟泵和基因編輯豬腎移植聯(lián)合手術，并首次嘗試將胸腺與豬腎同時進行移植，這也是世界首例機械心臟泵和基因編輯豬腎移植聯(lián)合手術。

同年 5 月 29 日，移植的豬腎因「失去功能，出現(xiàn)衰竭」，從患者體內(nèi)取出。（點擊查看往期文章：被迫手術取出：全球第二例豬腎移植，47 天后腎功能衰竭）。同年 7 月 9 日，醫(yī)院宣布該患者去世。

第二例移植患者 Lisa Pisano

圖源：參考資料 2

2024 年 11 月 25 日，紐約大學朗格尼醫(yī)學中心移植研究所團隊完成全球第三位豬腎移植手術，該例手術目前也是 3 位接受豬腎移植患者中最成功的一例。

1999 年，魯尼（Towana Looney）捐贈了一側腎臟給自己的母親；幾年后，她由于懷孕期間的并發(fā)癥導致了嚴重的高血壓，并出現(xiàn)腎衰竭。2016 年 12 月，魯尼開始每周 3 次、每次 4 小時的透析治療。

2017 年，病情嚴重的魯尼被列入等待腎移植名單，但幾乎找不到合適的匹配者：她血液中抗其他人的同種抗體水平異常高、極有可能在移植后出現(xiàn)嚴重的移植排斥反應。

在等待 8 年后，去年年底，根據(jù)「同情使用計劃」，魯尼最終獲得批準、移植經(jīng)過 10 個基因編輯的豬腎。

2024 年 12 月 6 日，魯尼經(jīng)過 11 天的術后觀察期后順利出院。截至當?shù)貢r間 2025 年 1 月 30 日，這位 53 歲的患者已帶著體內(nèi)的豬腎順利生活了 67 天。

回歸正常生活的她精力充沛、食欲旺盛：「我走了很多路，有時一天能走 10 個街區(qū)；在接受腎臟移植之前，我感到疲勞、惡心、沒有力氣吃東西。但現(xiàn)在每小時都想進食?！?/p>

魯尼 (右) 和她的女兒在紐約大學朗格尼醫(yī)學中心

豬腎移植，卡點在哪？

去年，完成世界首例豬腎移植的合作團隊，還對腦死亡遺體進行了 2 例的豬心移植和 1 例豬腎移植試驗，并在 Nature Medicine、Cell 子刊 Med 連發(fā)重磅研究，探討豬心、豬腎移植患者手術成功后卻熬不過 2 個月的多組學及細胞學機制。

在豬心移植方面，團隊認為缺血再灌注損傷依然是異種移植術后死亡的重要原因。因此，探究更有效的減輕缺血再灌注損傷的方法，是異種移植成功的希望。

而在豬腎移植方面，團隊同樣發(fā)現(xiàn)，移植的豬腎雖然沒有被接受者的免疫系統(tǒng)完全排斥，但在人類外周血單核細胞中引起了強烈的反應，即在分子水平上觸發(fā)了「抗體介導的排斥反應」。（點擊查看往期文章：世界首例豬心豬腎移植，為什么都沒撐過 2 個月？死因居然都是…Nature+Cell 重磅?。?/p>

圖源：參考資料 3

主導第 3 次移植的蒙哥馬利博士強調(diào)：「沒人知道魯尼的豬腎可以撐多久，大家當然希望能持續(xù)很長時間，但我們確實還處于一個未知的領域。」

但最新批準的 UKidney 研究中，參與者將接受 UKidney 移植，隨后進行 24 周的移植后隨訪，包括所有研究終點和安全性評估。24 周移植后隨訪期結束后，接受 UKidney 的參與者將繼續(xù)接受終身隨訪。

該研究的有效性終點包括參與者生存率、UKidney 存活率、移植后 24 周時測量的腎小球濾過率變化以及參與者生活質(zhì)量的變化。接受 UKidney 的參與者的總生存期和 UKidney 本身的總生存期也是有效性終點。安全性終點包括不良事件和嚴重不良事件的發(fā)生率、全因死亡率以及蛋白尿、人畜共患感染和機會性感染的發(fā)生率。

該研究如果能夠有效驗證豬腎移植的有效性和安全性，未來將會為大批 ESD 患者帶來生存的希望。[1]

策劃：ZJUN｜監(jiān)制：islay

題圖來源：NYU Langone

參考資料：

[1]United Therapeutics Corporation Announces FDA Clearance of its Investigational New Drug Application for the UKidney Xenotransplantation Clinical Trial – United Therapeutics Investor Relations

[2]https://edition.cnn.com/2024/07/09/health/heart-pump-pig-kidney-transplant-death/index.html

[3]Cellular dynamics of pig-to-human kidney xenotransplantation, Med (2024). DOI: 10.1016/j.medj.2024.05.003

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